Tratamiento con medicamentos novedosos destruye células de cáncer de páncreas al reducir los niveles de antioxidantes

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Una investigación recientemente publicada revela que la reducción de los niveles de antioxidantes en las células del cáncer de páncreas puede ayudar a destruirlas, lo que sugiere una estrategia de tratamiento completamente nueva para esta enfermedad notoriamente letal, en la que menos del 5 por ciento de los pacientes sobreviven cinco años.

Si bien casi se ha convertido en algo aceptado en la cultura popular que el aumento de los niveles de antioxidantes del cuerpo tiende a mantener el cáncer a raya, un equipo de Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) en Cold Spring Harbor, Nueva York, demuestra, a través de una serie de experimentos sofisticados, que en el contexto específico de las células pancreáticas en camino a convertirse en cáncer o ya en estado maligno, lo último que uno quiere hacer es elevar los niveles de antioxidantes.

En cada célula se producen oxidantes y antioxidantes, los cuales se mantienen en un equilibrio muy preciso cuando las células están sanas. El equipo de CSHL, dirigido por el profesor y Dr. David Tuveson, Ph.D., quien también es director de investigación de Lustgarten Foundation, se basa en la idea de que las células cancerosas en proliferación presentan un caso especial: en las células malignas se producen más oxidantes, pero también más antioxidantes, lo que contrarresta el impacto del aumento de la oxidación. Sin una cantidad proporcionalmente mayor de antioxidantes, las células malignas morirán debido a la oxidación excesiva.

“Por supuesto, eso es exactamente lo que queremos que hagan las células cancerosas: que se destruyan a sí mismas”, observa Iok In Christine Chio, investigadora posdoctoral en el laboratorio de Tuveson, que dirigió los experimentos que aparecen en la revista Cell. “El principio terapéutico que nuestro laboratorio está estudiando es si, al aumentar el nivel de oxidación en las células cancerosas, podemos provocar la muerte de las células premalignas y malignas”.

La función de los antioxidantes en las células cancerosas

La mayoría de las formas existentes de tratamientos para el cáncer, como la radioterapia ionizante y la quimioterapia, dependen de la capacidad de destrucción de la oxidación. Los antioxidantes definitivamente cumplen una función en la salud celular; pero cuando se trata de la destrucción de las células cancerosas, son una maldición.

Cuando las células detectan oxidación excesiva, literalmente se suicidan siguiendo un programa integrado llamado apoptosis. Una forma de aumentar la oxidación en las células cancerosas es disminuir los niveles de antioxidantes en esas mismas células. El equipo de Tuveson abordó el tema de cómo hacerlo mejor y de una manera que no perjudique las células sanas. Se concentraron en una proteína llamada NRF2. Los científicos la llaman regulador maestro de la homeostasis redox, lo cual significa que es uno de los interruptores que se puede modificar para alterar el equilibrio exquisito entre la oxidación y la reducción en las células cancerosas.

Cuando la NRF2 está activa, las células sintetizan una sustancia química llamada glutatión, un importante antioxidante. Entonces, tiene sentido intentar reducir la actividad de NRF2 o directamente inutilizarla. Esto no es posible por dos motivos. Uno es que es un factor de transcripción: una proteína que regula la actividad de otros genes. Es bien sabido que es sumamente difícil que los medicamentos actúen sobre los factores de transcripción. Pero “en cualquier caso, probablemente no querríamos inutilizarla”, dice Chio, “porque además de promover la producción de glutatión, la NRF2 cumple una función en la regulación de varios cientos de genes diferentes”. No se la puede eliminar de una célula sin afectar muchos otros procesos.

Pruebas en organoides

Tuveson, Chio y otros miembros del equipo llegaron a una estrategia diferente después de realizar experimentos en células de páncreas que se cultivan en el laboratorio y de evaluar una cantidad de enfoques terapéuticos nuevos en un modelo animal de cáncer pancreático.

Con un panel de organoides de páncreas (aglomeraciones esféricas de células pancreáticas que se toman de personas con cáncer de páncreas y de páncreas sanos) pudieron observar lo que sucede cuando la NRF2 se elimina completamente. Se realizó la prueba en organoides de páncreas normales, premalignos y malignos. Los organoides premalignos portaban las mutaciones celulares en el gen KRAS, que es anormal en casi todos los casos de cáncer de páncreas humano. Los organoides malignos tenían esa mutación más una mutación que desactiva el poderoso gen supresor tumoral p53.  Esa mutación, junto con KRAS, se observa en la mayoría de los tumores malignos en los seres humanos.

Estos experimentos brindaron una pista crítica: el equipo vio que cuando la NRF2 estaba ausente, la maquinaria en las células que traduce los mensajes de los genes a proteínas (el proceso de síntesis de proteínas) es muy sensible a los cambios en el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes. Sin embargo, de manera significativa, no se afectó la síntesis de proteínas en las células pancreáticas normales. “Nos entusiasmamos mucho cuando vimos esto”, dice Chio. “Esto quería decir que si pudiéramos encontrar una forma de reducir los antioxidantes, solo se afectaría la síntesis de proteínas en las células precancerosas y malignas, una estrategia terapéutica potencialmente poderosa”.

Este fenómeno se denomina letalidad sintética. Ocurre cuando un trastorno que afecta tanto a las células sanas como a las enfermas es letal solo para las células enfermas.

Un tratamiento eficaz de medicamentos

El equipo elaboró un cóctel de dos medicamentos que administraron a ratones con cáncer de páncreas. Uno de los medicamentos, llamado inhibidor de AKT, está diseñado para inhibir el comienzo del proceso de traducción que conduce a la síntesis proteica. El otro medicamento, llamado BSO, inhibe la síntesis de glutatión, un antioxidante.

Los inhibidores de AKT, administrados solos, solo han producido modestos beneficios de supervivencia tanto en modelos de ratones como en pacientes humanos. “Esperábamos que al combinarlos con BSO podríamos generar una sinergia que mejoraría su eficacia”, dice Chio. En efecto, la estrategia era imitar bioquímicamente lo que sucedería si pudiesen eliminar o reducir los niveles de NRF2 en las células cancerosas. Ese fue el razonamiento para "enganchar" el BSO al inhibidor de AKT.

“Aquí es donde nuestro sistema de organoides pancreáticos fue tan valioso”, dice Chio. “Pudimos probar esta idea y confirmar que este enfoque era letal para la síntesis: sí aumentó el poder de destrucción del inhibidor de AKT, pero la sinergia no estuvo presente en el entorno de las células pancreáticas normales”, dice. En otras palabras, el tratamiento no dañó las células pancreáticas normales.

La investigación continúa; usos en otros tipos de cáncer

El nuevo artículo del equipo informa un efecto sinérgico en el modelo de ratón del cáncer de páncreas y prueba el concepto de una mayor eliminación del cáncer si se disminuyen los niveles de los antioxidantes en las células cancerosas. No completamente satisfechos con el beneficio de supervivencia observado (comparativamente pequeño en los ratones), el equipo cree que puede optimizar el tratamiento combinando diferentes combinaciones de inhibidores de la traducción y represores de la síntesis de antioxidantes. Este trabajo está bien en camino.

Es posible que el enfoque sea pertinente en otros tipos de cáncer en los que las mutaciones de KRAS provocan la malignidad de las células. Estos incluyen ciertos tipos de cáncer de pulmón y mama.

Tuveson, que es director del Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Research Laboratory, así como director de investigación de Lustgarten Foundation y director adjunto de CSHL Cancer Center, dice que está entusiasmado por esta investigación.

“El cáncer de páncreas utiliza la proteína NRF2 como uno de sus secuaces para promover el mal comportamiento, pero antes los detalles no estaban claros”, dice Tuveson. “Al desarrollar modelos de organoides, Christine, Darryl Pappin, experto en proteómica de CSHL, y sus colaboradores estudiaron la biología básica de NRF2 para desenmarañar las bases moleculares de esta proteína y de este modo proponer nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes. Planeamos convertir los hallazgos de Christine en ensayos clínicos de fase temprana en el futuro cercano”.

Cancer Center Support Grant 5P30CA045508; the Lustgarten Foundation; Cold Spring Harbor Laboratory Association; National Institutes of Health (5P30CA45508-26, 5P50CA101955-07, 1U10CA180944-01, 5U01CA168409-3 y 1R01CA190092-01); Carcinoid Foundation, PCUK y David Rubinstein Center for Pancreatic Cancer Research de MSKCC apoyaron de forma directa la investigación que se discutió en esta edición.

El artículo titulado “NRF2 Promotes Tumor Maintenance by Modulating mRNA Translation in Pancreatic Cancer” (NRF2 promueve el mantenimiento del tumor al modular la traducción del mRNA en el cáncer de páncreas) aparece en línea en Cell el 28 de julio de 2016. Los autores son: Iok In Christine Chio, Seyed Mehdi Jafarnejad, Mariano Ponz-Sarvise, Youngkyu Park, Keith Rivera, Wilhelm Palm, John Wilson, Vineet Sangar, Yuan Hao, Daniel Öhlund, Kevin Wright, Dea Filippini, Eun Jung Lee, Brandon Da Silva, Christina Schoepfer, John Erby Wilkinson, Jonathan Buscaglia, Gina M. DeNicola, Herve Tiriac, Molly Hammell, Howard C. Crawford, Edward E. Schmidt, Craig B. Thompson, Darryl J. Pappin, Nahum Sonenberg y David A. Tuveson.