Un complejo proteico recientemente descubierto en la vía RAS puede proporcionar un objetivo de tratamiento

En lo que respecta a la investigación del cáncer, se están llevando a cabo esfuerzos científicos de colaboración dirigidos a las mutaciones oncogénicas de RAS. Durante décadas, estas mutaciones se han considerado no quimiomodulables (resistentes a los fármacos).

El sistema de comunicación de RAS es extraordinariamente complicado. También es el oncogén mutado con más frecuencia en los tipos de cáncer en seres humanos. Aproximadamente el 30 por ciento de todos los casos de cáncer en seres humanos son causados por mutaciones de la familia de los genes RAS. Un miembro de esta familia de genes se llama KRAS y está implicado en más del 90 por ciento de los tumores malignos en el páncreas. Los tipos de cáncer que portan una mutación de RAS suelen ser muy agresivos y recurrentes y envían órdenes de comunicación a través de la vía RAS.

Ahora, en un estudio publicado en la revista Nature, científicos del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) y el Broad Institute de MIT y Harvard han determinado las estructuras moleculares de la proteína SHOC2 de la vía RAS y otras dos proteínas a las que se une. El SHOC2-MRAS-PP1C de tres proteínas, también llamado complejo SMP, regula el sistema de comunicación de RAS y ayuda en la supervivencia de las células cancerosas que tienen mutaciones de RAS. Este descubrimiento puede ser la clave para elaborar nuevos medicamentos de terapia dirigida que ofrezcan a los pacientes con cáncer de páncreas y a otros la posibilidad de una supervivencia a más largo plazo.

El estudio es “muy emocionante”, dice la oncóloga gastrointestinal Allyson Ocean, M.D., del NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Esto es tan prometedor porque la vía RAS está implicada no solo en el cáncer de páncreas sino en muchos otros tipos de cáncer como el de pulmón y colon que afectan a millones de personas en todo el mundo”, explica ella. “Incluso existe la posibilidad de que este hallazgo también pueda ayudar con enfermedades más allá del cáncer”.

Breve introducción a la bioquímica

Cuando estamos sanos, la comunicación de RAS es fundamental para el funcionamiento perfecto de las redes de comunicación celular involucradas en el crecimiento y la supervivencia de las células. Sin embargo, al igual que muchos sistemas de comunicación celular, pueden surgir mutaciones en el cáncer que hacen que las cosas vayan mal en la compleja cascada de comunicación. Estas mutaciones en el propio gen RAS, o en los reguladores “corriente arriba o corriente abajo”, pueden transformar la proliferación celular normal, el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas en procesos desregulados que conducen a un cáncer agresivo.

La mejor manera de pensar en la vía RAS es como una especie de reacción en cadena. Aunque la vía es compleja y está plagada de acrónimos, es bastante sencillo. RAS activa RAF; RAF activa MEK; MEK activa ERK y ERK promueve la proliferación celular irregular y el crecimiento tumoral. Pero, lamentablemente, lo que los investigadores han descubierto es que bloquear un solo punto en esta vía generalmente no es suficiente para frenar la diseminación del cáncer. Eso se debe a que una célula cancerosa activa otros nodos en la vía RAS. El cáncer puede incluso activar vías paralelas para sobrevivir.

Uno de esos medicamentos contra el cáncer dirigido a una vía RAS se llama inhibidor de MEK. Este medicamento bloquea las proteínas llamadas MEK1 y MEK2, que ayudan a controlar el crecimiento y la supervivencia celular. El bloqueo de estas proteínas puede ayudar a evitar que crezcan células cancerosas y puede destruirlas.

“¿Cuáles serían los mejores objetivos?”

Hace unos años, como parte del trabajo en los laboratorios del DFCI y el Broad Institute dirigido por los médicos científicos Andrew Aguirre, M.D., Ph.D., y William Hahn, M.D., Ph.D., se comenzó a analizar la inhibición de MEK1/2 con más detalle. El equipo sabía que la inhibición de MEK era una estrategia prometedora contra el cáncer de páncreas. Pero los tumores rápidamente adquirieron resistencia al medicamento que se probó, y hubo reacciones adversas importantes asociadas a ese medicamento.

“Preguntamos cuáles serían los mejores objetivos para inhibir en combinación con un inhibidor de MEK para mejorar la eficacia de esta terapia”, dice Aguirre, coautor principal del estudio de Nature.

Para responder esta pregunta, el equipo realizó una serie de análisis genéticos imparciales a nivel del genoma para identificar nuevos objetivos para mejorar la eficacia de la inhibición de MEK en células cancerosas mutantes de KRAS. “En resumen, identificamos que eliminar o agotar el gen SHOC2 interrumpía las vías de supervivencia”, explica Aguirre. Estudios adicionales demostraron que la eliminación de SHOC2 en combinación con un tratamiento con un inhibidor de MEK condujo a la ablación del crecimiento del tumor en ratones con xenoinjerto.

Más investigaciones colaborativas dirigidas por Jason Kwon, Ph.D., Behnoush Hajian, Ph.D. y Yuemin Bian, Ph.D. en los laboratorios de Aguirre, Hahn y Christopher Lemke, Ph.D., en el DFCI y el Broad Institute, revelaron la estructura de SHOC2 y la proteína con la que interactúa. “Por sí solo, el SHOC2 parecía una estructura en forma de solenoide de medio cilindro que no tenía cavidades”, dice Aguirre. El equipo profundizó más y analizó dos proteínas clave que SHOC2 une. Las proteínas se denominan MRAS y PP1C y forman parte de la vía RAS. “La estructura de tres proteínas nos mostró que en realidad hay cavidades y que los medicamentos podrían dirigirse a esas cavidades”, agrega Aguirre.

Con la curiosidad de conocer el efecto de las mutaciones en los aminoácidos de SHOC2, el equipo también realizó amplios estudios de mutación de SHOC para comprender el impacto de todas las posibles mutaciones de un solo aminoácido en el funcionamiento de SHOC2. Generaron datos útiles para entender el papel de SHOC2 en otras enfermedades, incluido el síndrome tipo Noonan, que causa rasgos faciales distintivos y otros problemas del desarrollo.

Trabajo en equipo

Aguirre se apresura a señalar que estos conocimientos sobre SHOC2 solo fueron posibles gracias a los esfuerzos de colaboración de muchos expertos diferentes de diversas disciplinas. “Ningún equipo podría haber hecho esto solo”, dice Aguirre. “Todos estamos muy entusiasmados con el desarrollo de medicamentos para este complejo. El campo de investigación de RAS en general está funcionando a toda máquina en este momento, y creo que el arduo trabajo de todos llevará a importantes beneficios para los pacientes”.