Cómo los superpotenciadores aceleran el crecimiento del cáncer de páncreas

La ciencia es impredecible, a menudo apasionante y siempre dinámica, lo que significa que los investigadores amplían continuamente sus conocimientos.

Por ejemplo, hubo un tiempo en que los investigadores creían que la mayor parte del ADN de nuestras células —la información básica de lo que somos— no tenía ninguna utilidad y era esencialmente basura genética. Esto era porque este ADN no produce las proteínas que hacen funcionar el organismo. Pero dentro de este ADN “no codificante”, los científicos encontraron interruptores defectuosos que pueden activar genes cancerígenos.

Algunas regiones no codificantes del ADN se amplifican (hay demasiadas copias en un cromosoma). Estas regiones contienen “potenciadores” —regiones de ADN que al unirse a proteínas estimulan la expresión de los genes—. Esto se traduce en mayores niveles de los productos proteínicos de esos genes. Los llamados superpotenciadores —grandes grupos de potenciadores— son los más potentes porque pueden activar simultánea y poderosamente muchos genes. Estos superpotenciadores pueden identificarse por sus etiquetas moleculares únicas y pueden cambiar rápidamente el estado de una célula, activando programas celulares para fomentar un crecimiento rápido o incluso cambiar la identidad de la célula.

En un estudio publicado en Nature Communications, investigadores de Salk Institute for Biological Studies (La Jolla, California) muestran cómo ciertas mutaciones genéticas desencadenan la activación de un superpotenciador que enciende otros genes que provocan el crecimiento descontrolado del cáncer de páncreas. La investigación también demostró la eficacia de un nuevo fármaco que bloquea los efectos de ese superpotenciador y así frena el crecimiento del cáncer.

“Mi laboratorio quiere averiguar cómo se organizan las redes genéticas, por ejemplo cómo se activa un gen de transcripción”, explica Ronald Evans, Ph.D., autor principal, director del Salk’s Gene Expression Laboratory y titular de la Cátedra March of Dimes. “Nadie antes había analizado con tanto detalle el cáncer de páncreas y los superpotenciadores”.

Evans y su equipo han logrado importantes avances al usar un derivado de la vitamina D en combinación con inmunoterapia para tratar el cáncer de páncreas. “Tenemos que pensar en el cáncer de páncreas de otra manera”, indica.

“Obviamente, hay que mejorar la detección precoz y comprender por qué fracasan tantas terapias. Debemos identificar terapias diseñadas específicamente para el cáncer de páncreas en lugar de usar tratamientos para otros tipos de cáncer, como el de mama o pulmón. Tenemos que pensar esta enfermedad de otra manera.

“El descubrimiento de este superpotenciador nos da información básica del cáncer de páncreas así como una nueva forma de pensar en tratamientos”.

Sobre el estudio

El equipo de Evans analizó 16 diferentes líneas celulares de cáncer de páncreas humano e identificó cientos de superpotenciadores. Uno de ellos, asociado con gen HNRNPF, es mucho más activo en células de cáncer de páncreas que en las sanas. Mediante una serie de experimentos el grupo demostró cómo HNRNPF desencadena una cascada de acontecimientos que aumentan todas las proteínas producidas por las células. Los investigadores demostraron que al suprimir el superpotenciador o el gen HNRNPF en las líneas celulares, podían ralentizar en más del 80% el crecimiento de las células cancerosas.

También descubrieron que un medicamento experimental dirigido a PRMT1, una de las proteínas afectadas por la activación de HNRNPF, detiene el crecimiento de tumores pancreáticos aislados en el laboratorio y el crecimiento de tumores pancreáticos en ratones. Además, el equipo descubrió que Myc, un gen asociado con cáncer que está mutado en muchos tipos de tumores, incluido el de páncreas, puede activar el superpotenciador HNRNPF. Ha sido difícil desarrollar medicamentos que bloquean Myc, y los nuevos resultados sugieren una forma completamente diferente de detener los efectos de estas mutaciones de Myc: actuar sobre la vía activada por el superpotenciador.

Por último, los investigadores analizaron células de un paciente con cáncer de páncreas y descubrieron que el superpotenciador HNRNPF estaba activo en estas células.

“Lo que hemos demostrado es que este superpotenciador es relevante en seres humanos”, afirma Evans. La autora principal, Corina Antal, Ph.D., agrega: “Está claro que hay más trabajo por hacer, pero cualquier descubrimiento que pueda llevar a mejores resultados para esta terrible enfermedad es importante”.

Un gran desafío

El Instituto Nacional del Cáncer y Cancer Research UK, los principales financiadores de la investigación sobre el cáncer en el mundo, se asociaron para lanzar el programa Cancer Grand Challenges en 2020. El objetivo de Cancer Grand Challenges es dar financiamiento a equipos de investigación interdisciplinarios de todo el mundo cuyas ideas novedosas ofrezcan el mayor potencial para avanzar en la investigación del cáncer y mejorar los resultados para los enfermos.

Evans dirige un equipo llamado OPTIMAL. Su objetivo es conocer mejor las vías que intervienen en la plasticidad de las células cancerosas y actuar sobre ellas para vencer la resistencia al tratamiento. El equipo está formado por científicos de nueve instituciones de Estados Unidos, los Países Bajos y el Reino Unido. El equipo, uno de los 12 preseleccionados actualmente, podría recibir hasta 25 millones de dólares. Los ganadores serán anunciados en marzo de 2024.