Una combinación brinda un doble golpe al crecimiento de las células pancreáticas

La investigación médica está plagada de grandes ideas que muestran un progreso importante contra una enfermedad cuando se utilizan en una placa de Petri, pero lamentablemente fracasan junto al lecho del paciente.

El cáncer de páncreas no es una excepción. Consideremos, por ejemplo, la investigación enfocada estrictamente en el KRAS, un gen mutado que impulsa la división celular anormal y el crecimiento de las células del cáncer de páncreas. Sorprendentemente, hasta la fecha, los ensayos que se concentraban solo en el gen KRAS no han sido muy prometedores. Otro curso de investigación apunta a la autofagia, o el sistema de reciclaje de la célula. Este término en realidad significa que las células “se comen a sí mismas”. Durante el proceso, una célula “canibaliza” ciertas partes de la célula para generar energía. Cuando esa célula es cancerosa, el proceso de autofagia permite que la célula continúe su desarrollo y se divida sin control. Hasta el momento, la investigación del cáncer que se concentra solo en la autofagia tampoco ha sido muy prometedora.

Pero ¿qué sucedería si los investigadores combinaran dos fármacos que actuaran al mismo tiempo tanto sobre la vía del KRAS como la autofagia? Esa es la premisa detrás de un artículo publicado en la revista Nature Medicine y el ensayo clínico resultante llamado THREAD, un estudio de fase I que pasó de la placa de Petri a modelos de ratones y a ensayos en seres humanos en aproximadamente 20 meses. “Las cosas tienden a moverse muy lentamente en la medicina por lo que este marco de tiempo fue sorprendente”, dice el Dr. Conan Kinsey, Ph.D., médico-científico, investigador principal del ensayo THREAD e instructor invitado y oncólogo médico en el Huntsman Cancer Institute en Salt Lake City, Utah. “Decir que estoy emocionado es decir poco”.

Moverse rápido del laboratorio al ensayo clínico

El ensayo THREAD es el resultado de un trabajo de investigación financiado por Pancreatic Cancer Collective, que es una asociación entre Lustgarten Foundation y Stand Up To Cancer. Pancreatic Cancer Collective otorgó 7 millones de dólares en ayuda económica de primera ronda para el “New Therapies Challenge” (desafío de nuevas terapias) a siete equipos de investigadores del cáncer para que exploren nuevos tratamientos para el cáncer de páncreas. Una de las siete subvenciones, y la primera en pasar del laboratorio a los ensayos clínicos, fue un proyecto de investigación llamado Combined Targeting of MEK1/MEK2 and Autophagy for Pancreatic Cancer (Tratamiento de combinación dirigido de MEK1/MEK2 y autofagia para el cáncer de páncreas). (MEK1/MEK2 son proteínas activadas por el gen KRAS mutante). Este esfuerzo fue liderado por el Dr. Martin McMahon, Ph.D., Huntsman Cancer Institute, y su coinvestigador, el Dr. Eric Collisson, en University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center. El equipo analizó la combinación del bloqueo de la señalización intracelular mediante la vía RAS y el reciclaje autofágico del contenido interior de las células.

“La esperanza de toda investigación aplicada de laboratorio es salir del laboratorio, llegar a los pacientes y entonces ayudar a esos pacientes”, dice Kinsey, que fue uno de los investigadores del ensayo del desafío con subvención. “Esta es una etapa muy temprana de la investigación clínica, pero se trasladó rápidamente fuera del laboratorio porque obtuvimos una excelente reacción en un paciente cuando utilizamos la combinación de medicamentos (tratamiento para una indicación no autorizada por la FDA). Y en el caso del cáncer de páncreas, se necesita desesperadamente una excelente reacción a nuevos tratamientos”.

Esa “excelente reacción” no solo incluyó una mayor supervivencia, sino que también mejoró drásticamente la calidad de vida del paciente. “Este hombre vivió ocho meses más de lo que iba a vivir con otro tratamiento en ese momento, y en el caso de la enfermedad metastásica, cuando no se tienen más opciones, eso es mucho tiempo”, dice Kinsey. También agrega que el paciente finalmente presentó una resistencia al medicamento, pero que el equipo está buscando maneras de superar ese problema que aún es muy común. “Hubo pocos efectos secundarios de este tratamiento, lo que también fue increíble”, dice él. “Desde cualquier punto de vista, el paciente se sintió muy bien”.

La investigación liderada por Huntsman está respaldada por un estudio separado publicado en la misma edición de Nature Medicine. Este estudio resume los hallazgos complementarios en relación con los efectos de la autofagia en el cáncer de páncreas en el ámbito del laboratorio y fue liderado por el Dr. Channing Der, Ph.D. y la Dra. Kirsten Bryant, Ph.D., del UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, Carolina del Norte. McMahon y Der se enteraron de la naturaleza paralela de sus programas de investigación en una reunión científica hace un año. Dada la necesidad crítica de avanzar en los tratamientos del cáncer de páncreas y la promesa de sus descubrimientos colectivos, trabajaron en colaboración para continuar con sus estudios.

“No fue una carrera para ver quién iba a ser el primero en publicar, sino que fue un esfuerzo colaborativo, lo que siempre fortalece la ciencia”, dice Kinsey.

Sobre el ensayo

En el ensayo de fase I THREAD, los investigadores estudiarán la seguridad y la tolerabilidad de dosis crecientes de un medicamento llamado hidroxicloroquina (HCQ) en combinación con una dosis fija (que no cambia) de otro medicamento llamado trametinib en participantes del estudio a quienes se les ha diagnosticado un adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico o localmente avanzado, no resecable. Los investigadores desean determinar la dosis máxima tolerada o la dosis recomendada de fase II de esta combinación.

La hidroxicloroquina es un medicamento frecuentemente utilizado para tratar el paludismo, el lupus y la artritis reumatoide. En la actualidad, se encuentra en fase de ensayo clínico, combinado con quimioterapia, para el tratamiento del cáncer de páncreas y otros tipos de cánceres. Básicamente, la hidroxicloroquina detiene o frena el proceso de autofagia, un proceso del que parece que las células del cáncer de páncreas dependen en gran medida. Esto se debe a que la mutación de KRAS, que se encuentra en el 85 al 95 por ciento de los tumores pancreáticos, parece causar un aumento regulado (aumenta la respuesta a) del proceso de autofagia. “La manera de pensar sobre esto es que KRAS básicamente crea un ambiente muy acogedor para que el proceso de autofagia funcione en las células del cáncer de páncreas”, explica Kinsey. “Cuando esto sucede, esas células obtienen más energía para crecer y dividirse rápidamente, lo que hace que el tumor sea muy agresivo”.

El trametinib es un tratamiento para el cáncer que actúa específicamente sobre las proteínas MEK1 y MEK2 dentro de la célula cancerosa. MEK1 y MEK2 son parte de la vía llamada MAPK, que KRAS dirige. “KRAS es una proteína sobre la que es muy difícil actuar por lo que la idea es que persigamos las vías de las proteínas que KRAS activa”, explica Kinsey. “Si esas proteínas se pueden inhibir, entonces se altera la vía (de señalización)”.

El régimen de tratamiento doble se toma por vía oral, lo que significa que los participantes del estudio no necesitarán someterse a infusiones intravenosas de quimioterapia. “Para los pacientes, eso suele ser algo muy positivo”, dice Kinsey.

El ensayo de fase I inscribirá a 20 pacientes en Huntsman. A medida que la investigación avance, el objetivo es inscribir a varios cientos de pacientes en centros que incluyen University of California, San Francisco y Columbia University en Nueva York.

“No quiero exagerar nada porque lo que funciona en uno o dos pacientes no necesariamente funcionará en todos los casos”, indica Kinsey. “Tenemos que evaluar esto muy cuidadosamente para ver qué tan bien funciona en muchos pacientes y quiénes se benefician más, lo cual es el motivo por el que es tan importante contar con ensayos clínicos rigurosos en la lucha contra el cáncer de páncreas”.

“Pero tengo esperanza. Soy científico y oncólogo, y trato a pacientes con cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer gastrointestinal. Ha habido un progreso extraordinario en el tratamiento del cáncer de colon y quizás 20 años atrás eso no era así. Pero el progreso sucedió gracias a mucha ciencia básica que evolucionó hasta contar con ensayos clínicos. Lo mismo debe suceder con el cáncer de páncreas”.

“Simplemente es una enfermedad terrible que se diagnostica demasiado tarde, por lo que la mayoría de los pacientes tienen enfermedad avanzada. Estos pacientes necesitan y merecen tratamientos más eficaces”.

“Lo más difícil es decirle a un paciente con cáncer de páncreas, o cualquier cáncer, que no tenemos más opciones”.