Una combinación de dos medicamentos se dirige a KRAS y combate la resistencia

Nuevas terapias para tipos de cáncer con mutaciones en el gen KRAS, que antes eran difíciles de tratar, están comenzando a ganar impulso.

KRAS amplifica las vías de comunicación que conducen a la oncogénesis, el complejo proceso de varios pasos mediante el cual las células normales mutan en células cancerosas, lo que conduce al crecimiento descontrolado del cáncer. Los medicamentos llamados inhibidores de KRAS intentan detener ese proceso.

Un obstáculo que enfrentan los investigadores es que los enfermos de cáncer acaban enfrentándose al riesgo de resistencia al tratamiento. Por eso, los científicos están buscando formas de garantizar que la resistencia al tratamiento nunca tenga la oportunidad de afianzarse. Esa es la idea en la que se basa un nuevo estudio publicado en la revista Cancer Research por un equipo de la University of California San Diego School of Medicine.

En el estudio, los científicos analizaron un tratamiento combinado que incluía un medicamento llamado afatinib, un inhibidor de la familia del gen ERBB, junto con el inhibidor de KRAS MRTX1133, que se encuentra en ensayos clínicos para tipos de cáncer con mutación G12D de KRAS. El equipo demostró que la combinación redujo la resistencia. También mejoró la supervivencia en modelos de ratón con cáncer de páncreas. El equipo descubrió que esta combinación de medicamentos también era más eficaz para eliminar tumores que cualquiera de los medicamentos por separado. 

Un efecto sinérgico

En un estudio presentado en el Simposio de Cánceres Gastrointestinales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2022, los pacientes con cáncer de páncreas tuvieron una reacción objetiva del 50 por ciento al medicamento adagrasib, un inhibidor clínicamente aprobado de la mutación G12C en KRAS. El medicamento funcionó con mayor eficacia en pacientes con cáncer de páncreas que en aquellos con otras neoplasias gastrointestinales malignas.

Pero el medicamento solo se probó como fármaco único, “y sabemos que los pacientes terminarán presentando resistencia, por lo que necesitamos buscar combinaciones”, explica Hervé Tiriac, Ph.D., coautor principal del estudio de investigación y científico investigador asistente en UC San Diego Health. “El cáncer de páncreas es una enfermedad muy difícil de tratar con los medicamentos que tenemos disponibles en la actualidad. Entonces, cuando aparecen medicamentos como adagrasib y MRTX1133, es muy emocionante”.

“Pero el problema sigue siendo que los medicamentos en algún momento dejarán de funcionar. Nuestra hipótesis fue ver qué medicamentos tenemos disponibles que puedan ser mejores en combinación para detener la resistencia. Realmente, nadie estaba prestando atención a esto”.

Un circuito complicado

Según la investigación, hay varios caminos que pueden llevar a que los medicamentos contra KRAS pierdan eficacia debido a la resistencia. Uno de esos caminos involucra un conjunto específico de genes llamado ERBB que participa en el crecimiento, la división, la migración y la apoptosis (o muerte celular) de las células.

Pero las cosas se complican un poco cuando se trata de la inhibición de KRAS, según una investigación previa realizada por el equipo de Tiriac. Los receptores ERBB se comunican con KRAS para enviar señales. En general, “la comunicación entre ERBB y KRAS es una especie de circuito de retroalimentación que mantiene las cosas estables”, explica Tiriac. Cuando se desactiva KRAS, lo que sucede cuando un inhibidor de KRAS interviene, esas proteínas receptoras comienzan a acumularse, y cuando el medicamento se agota y KRAS ya no está inhibido, su expresión se estimula y KRAS vuelve a liderar la oncogénesis. En pocas palabras, cuando KRAS disminuye, ERBB aumenta e impulsa de nuevo a KRAS y a otros genes relacionados.

“Esto [study] demuestra que los inhibidores de KRAS pueden cambiar la forma en que los genes se regulan”, señala Tiriac. “Si se desactiva KRAS con un inhibidor, esas proteínas ERBB se acumulan en la etapa anterior del proceso. Es como una explosión masiva de proliferación. Eso empeora todo, porque hay muchos más receptores”.

Búsqueda de una solución posible

El equipo comenzó con un ensayo de detección de moléculas pequeñas. Luego probaron los resultados en líneas celulares de cáncer de páncreas y organoides 3D. “Con afatinib existe un vínculo permanente con los receptores ERBB. Entonces se desactiva por completo. No es reversible”, dice Tiriac.

Los investigadores también probaron los medicamentos en un modelo de ratón vivo de cáncer de páncreas y descubrieron que los ratones tratados con ambos medicamentos sobrevivieron por mucho más tiempo que aquellos tratados con cualquiera de los medicamentos por sí solos. Por lo general, esos ratones morirían unas pocas semanas después del injerto de células tumorales.

Para los ratones que aún no habían desarrollado resistencia a MRTX1133, la combinación de afatinib y MRTX1133 evitó el desarrollo de la resistencia y redujo los tumores de manera más eficaz que cualquiera de los medicamentos por separado. “Esa es la sinergia”, explica Tiriac. “Ambos medicamentos funcionan mejor juntos para mejorar la reacción inicial”.

“Ahora conocemos el mecanismo, y eso significa que es posible que no haya que esperar a que se desarrolle la resistencia para considerar elegir esta combinación. Usarlo antes fue realmente muy eficaz”.

Entre los modelos de ratón que ya habían desarrollado resistencia, la combinación de medicamentos también detuvo el crecimiento del tumor. El tratamiento con afatinib por sí solo no detuvo el crecimiento tumoral, lo que nuevamente sugiere que administrar los medicamentos en combinación fue el enfoque más eficaz.

Todos los modelos se benefician

La combinación de medicamentos fue muy eficaz en todos los modelos utilizados por los investigadores. Todos los ratones que recibieron el tratamiento combinado sobrevivieron a los ratones que recibieron solo un medicamento. Entre los ratones que recibieron el tratamiento combinado, algunos vivieron hasta 60 días, mientras que los ratones de otras cohortes murieron antes del día 40. “Todos estos ratones con el tiempo murieron, y es importante decirlo”, añade Tiriac. “Esta no es una cura para el cáncer de páncreas”.

“Pero definitivamente estamos en camino de lograr un efecto en la supervivencia de los pacientes, y podría cambiar las reglas del juego. Tal vez los pacientes no se curen, pero la supervivencia debería incrementarse drásticamente. Son cosas como esta las que nos dan esperanza a todos. Hay algunos laboratorios que combinan inhibidores de KRAS con inmunoterapia y otros que estudian diferentes combinaciones que podrían ser curativas. Es un momento emocionante en este campo. Pero tenemos mucho trabajo por hacer”.