Adopción de un enfoque de biología de sistemas para encontrar un nuevo blanco para el cáncer de páncreas

Si observamos nuestra biología básica, notaremos que los humanos son organismos vivos grandes y complicados, con muchas partes móviles.

Durante la mayor parte de nuestras vidas, la maquinaria celular que nos mantiene en funcionamiento trabaja sin problemas. Desde la concepción, las células crecen y se dividen, estructurándose a sí mismas de una manera altamente organizada. Las células del hígado conocen su trabajo. Y las células del cerebro y de la médula espinal, también.

El cáncer también es un organismo vivo. Después de todo, crece y evoluciona igual que las células sanas. Pero las células cancerosas son embusteras, ya que ignoran las reglas con las que se rigen otras células sanas. Mutan y se dividen descontroladamente, y así encuentran maneras de evadir a nuestro sistema inmunitario, que intenta mantener a estos invasores bajo control. Para complicar las cosas, las células cancerosas son lo que los científicos llaman heterogéneas. Eso significa que aun en el mismo tumor maligno puede haber una variedad de mutaciones. Esta es una de las razones por las cuales el tratamiento contra el cáncer a menudo fracasa. Los medicamentos simplemente no pueden actuar sobre todas esas mutaciones.

Una rama de la ciencia llamada biología de sistemas podría ayudar a los investigadores a encontrar un mejor enfoque para el tratamiento del cáncer al centrarse precisamente en las proteínas llamadas reguladoras principales, en vez de en las mutaciones. Entre los líderes en biología de sistemas se encuentra el Dr. Andrea Califano, profesor de Biología Química y de Sistemas de Clyde and Helen Wu en Columbia University Irving Medical Center (Nueva York); también se desempeña como Presidente del Departamento de Biología de Sistemas (Department of Systems Biology), Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, y Director del JP Sulzberger Columbia Genome Center.

Uso de la biología de sistemas para desarticular el cáncer

Califano recuerda cuando sugirió por primera vez esa hipótesis. “Todo el mundo habla de atacar genes que están mutados, especialmente en la biología tradicional y en la medicina de precisión, pero las proteínas reguladoras maestras que propusimos como los verdaderos impulsores del estado de las células cancerosas no suelen estar mutadas en los pacientes con cáncer”, afirma.

"Creo que es justo decir que algunas personas tenían muchas dudas y se mostraban muy escépticas, y estoy seguro de que algunas todavía se sienten así. Esa es la naturaleza de la ciencia. Soy biólogo de sistemas y nosotros observamos las cosas de manera diferente que los biólogos tradicionales. Con la biología de sistemas queremos desarticular el cáncer y ver cómo funciona, y la única manera de hacerlo es mediante el desarrollo de modelos computacionales precisos de cómo funciona la célula cancerosa. Lo denominamos biología basada en modelos".

Todo es muy apasionante y este enfoque único no sorprende, dada la sólida y variada carrera científica de Califano. Comenzó su carrera en Florencia, Italia, donde trabajó como físico teórico. Ingresó al Massachusetts Institute of Technology (Cambridge) para realizar un estudio posdoctoral en física computacional y luego se unió a IBM. Allí, investigó la inteligencia artificial e inauguró el Computational Biology Centre de IBM. Después de dejar IBM, pasó a desarrollar su propio laboratorio experimental y compañía.

En Columbia, Califano y su variado equipo de biólogos computacionales y experimentales utilizan enfoques de biología de sistemas para estudiar redes reguladoras celulares. La esperanza es que la disección y el análisis de las complejas redes reguladoras que controlan el comportamiento de las células humanas proporcionarán respuestas sobre la mejor manera de superar la producción y la formación de tumores, la resistencia a los medicamentos y la heterogeneidad celular.

"Las células pueden hacer todo tipo de cosas increíbles, y ahora sabemos que el cáncer es un organismo vivo extremadamente complejo", explica. "Si uno quisiera crear un inventario de todas las combinaciones de partes que pueden no estar intactas en el cáncer, es decir, diferentes patrones de genes mutados en diferentes células cancerosas, se encontraría con que el número es mayor que el número de átomos en el universo."

Continúa: “En biología de sistemas, queremos desarticularlo (al cáncer) como una máquina y ver cómo funcionan juntas todas las poleas y los engranajes. Pero no examinamos cada parte a la vez ni usamos la fuerza bruta para examinar cada gen o proteína de forma aislada en un momento como lo haríamos con la genética tradicional del cáncer. Creamos modelos sobre cómo funcionan las cosas.

“Entonces podemos hacer preguntas muy complicadas de una manera muy simple. La biología ha sido en gran medida una ciencia empírica. En la biología de sistemas, queremos convertirla en una ciencia cuantitativa y analítica".

Califano es un maestro innato, y compara nuestra maquinaria celular, nuestros reguladores maestros, con un aire acondicionado. "Cuando la habitación se pone demasiado caliente o demasiado fría, los circuitos del aire acondicionado indican que se debe hacer un ajuste para volver a una temperatura estable", explica. "Lo mismo ocurre con los reguladores maestros. Actúan como sensores que impiden cambios en el medio ambiente. Entonces, si se administra un medicamento que destruiría a una célula cancerosa, los reguladores maestros evitan que la célula cancerosa se vuelva inestable y fácil de destruir. Pero los reguladores maestros también son un blanco. Son una nueva clase de puntos débiles de los tumores".

Un nuevo blanco

En un artículo de 2018 en la revista científica Nature Genetics, Califano y un equipo de investigadores, incluido el Dr. Irvin Modlin (profesor emérito de Yale University, ahora consultor de Wren Laboratories LLC, Branford, Connecticut), junto con colaboradores de 17 centros de investigación de todo el mundo, detalló una prueba de concepto para una plataforma analítica aplicable a cualquier tipo de cáncer que muestra qué medicamentos o combinaciones de medicamentos pueden ser más eficaces para destruir esas células cancerosas en función del conjunto específico de proteínas reguladoras maestras que controlan sus tumores. El equipo analizó específicamente un tipo de cáncer gastrointestinal llamado tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor, GEP-NET), un cáncer raro que tiene una tasa de supervivencia muy baja cuando se disemina.

En muestras de 212 pacientes, los miembros del equipo se enfocaron en los reguladores maestros para GEP-NET. Luego usaron la plataforma para predecir qué medicamentos podrían impedir específicamente que los reguladores maestros hicieran su trabajo. El equipo descubrió múltiples reguladores maestros de GEP-NET que vinculaban la evolución del cáncer desde la enfermedad primaria hasta la metastásica. A pesar de que los tumores se analizaron de forma individual, el algoritmo predijo el mismo medicamento principal, Entinostat, para casi la mitad de los pacientes con metástasis. Cuando el fármaco se probó en un trasplante de xenoinjerto del tumor en un ratón, el medicamento hizo que los tumores se redujeran, mientras que también se validó que los resultados de los medicamentos que se predijo tendrían un efecto parcial o nulo estaban en consonancia con las predicciones. Estos datos condujeron a la rápida aprobación de un nuevo medicamento en investigación por parte de la FDA para un ensayo clínico para GEP-NET metastásico que está abierto y que está reclutando pacientes en Columbia.

Un enfoque diferente

La plataforma analítica se llama OncoTreat, y está disponible como una prueba aprobada por el CLIA del Departamento de Salud del Estado de Nueva York a través del Departamento de Patología y Biología Celular de Columbia para ensayos en cánceres GEP-NET, de mama, de próstata y de otros tipos, incluido el cáncer de páncreas.

En los primeros trabajos sobre muestras de tumores de cáncer de páncreas, OncoTreat identificó al menos un medicamento compatible para más del 90 por ciento de los pacientes. El equipo de Columbia de Califano y el Dr. Ken Olive, profesor adjunto de medicina y profesor adjunto de patología y biología celular, recibió una subvención de $2.2 millones de la Lustgarten Foundation para apoyar un ensayo clínico del marco OncoTreat en pacientes con cáncer de páncreas así como estudios preclínicos relacionados.

Está claro que OncoTreat adopta un enfoque diferente de lo que conocemos como medicina de precisión, que es simplemente desarrollar un tratamiento basado en el tumor individual de una persona. Si bien la mayoría de las actividades de la medicina de precisión están dirigidas a las mutaciones, solo se han identificado unas pocas mutaciones oncoiniciadoras en el cáncer de páncreas. Incluso la mutación oncoiniciadora más común, llamada KRAS, es difícil de atacar. OncoTreat no está dirigido contra mutaciones genéticas. "Quizá solo el 15 o 20 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas puedan beneficiarse del tratamiento tradicional, como los enfoques basados en la mutación del ADN en la medicina de precisión", afirma Califano. "Está claro que en los cánceres de páncreas, así como en otros tipos de cáncer, se deben encontrar otros blancos".

Para encontrar esos blancos de reguladores maestros, OncoTreat se apoya en una biología sofisticada basada en modelos que utiliza técnicas complejas de ciencia de datos que abarcan desde la teoría de la información hasta algoritmos, como la tecnología Viper que permite a los investigadores retroceder a través de las redes reguladoras de genes para identificar las proteínas específicas que controlan físicamente la "firma molecular" distintiva del tumor de un paciente individual.

"Estoy muy emocionado por esto, porque hay una gran motivación para tratar de hacer la diferencia en lo que respecta al cáncer", explica Califano. "El cáncer es una enfermedad compleja y para resolverlo no podemos escondernos detrás de soluciones simples como: si hay esta mutación, se usa este medicamento. La mayoría de los medicamentos dirigidos a las mutaciones no funcionan por mucho tiempo y el tratamiento inevitablemente colapsa. Teníamos que pensar de una forma diferente. Solo el tiempo dirá si este enfoque puede hacer la diferencia".

“Hace diez años, nunca imaginé esto (OncoTreat) como una herramienta potencialmente valiosa para prácticamente todos los cánceres. Definitivamente no pensamos que fuera predictiva. Todo lo que teníamos era una teoría. Ahora tenemos un camino por delante”.