Los beneficiarios de la “Subvención de desafío” siguen adelante

Los científicos están utilizando su experiencia para encontrar mejores tratamientos para una enfermedad que todos nosotros conocemos demasiado bien: el cáncer de páncreas.

En un esfuerzo por estimular la innovación y llevar la investigación más prometedora rápidamente a los pacientes que participan en ensayos clínicos, Pancreatic Cancer Collective, un esfuerzo de colaboración entre la Lustgarten Foundation y Stand Up To Cancer (SU2C), otorgó una segunda ronda de financiación de hasta $16 millones a cuatro equipos formados por los mejores investigadores como parte de sus subvenciones del “Desafío para nuevas terapias” (“New Therapies Challenge Grants”). En noviembre de 2018, Pancreatic Cancer Collective otorgó a cada uno de siete equipos hasta $1 millón por equipo para realizar trabajos de fase preclínica durante 13 meses, incluidos varios proyectos cuyo objetivo era reutilizar medicamentos aprobados para otros usos debido a su potencial para tratar el cáncer de páncreas. Los cuatro equipos que recibieron fondos de la segunda ronda demostraron los resultados preliminares más prometedores, lo que les permitiría llevar estas posibles terapias a ensayos clínicos.

“Estas ‘subvenciones de desafío’ están funcionando exactamente como se esperaba”, afirmó Phillip A. Sharp, Ph.D., premio Nobel y científico del Massachusetts Institute of Technology (Boston) que se desempeña como presidente del Comité Consultivo Científico de Stand Up To Cancer. Y son estas subvenciones de desafío “las que tienen el potencial de ofrecer nuevas opciones de tratamiento a los pacientes con cáncer de páncreas”, afirma la Dra. Elizabeth Jaffee, profesora de oncología de Dana and Albert “Cubby” Broccoli y subdirectora del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center en Johns Hopkins (Baltimore, Maryland).

Aunque la supervivencia a largo plazo del cáncer de páncreas está aumentando lentamente, los nuevos tratamientos para la enfermedad son de suma importancia para mejorar los resultados finales. La American Association for Cancer Research, el socio científico de SU2C, apoyará la administración de estos proyectos que recibieron la segunda ronda de financiación. Los cuatro equipos están explorando el posible tratamiento del cáncer de páncreas desde varios ángulos diferentes, y están aportando información de expertos en inmunología, terapia dirigida, genómica y otras áreas importantes de estudio.

Tómese un momento para revisar el trabajo de los estudios de investigación de la segunda ronda de la Subvención de Desafío.

Proteínas inhibidoras

Las células cancerosas son conocidas por su crecimiento y división descontrolados. Es un proceso muy complejo, pero básicamente suele ser el resultado de una ruptura en las comunicaciones entre una larga cadena de proteínas y enzimas activadoras ubicadas a lo largo de vías de señalización. Una de estas vías se denomina proteína cinasa activada por mitógeno (mitogen-activated protein kinase, MAPK). Cuando la vía MAPK funciona bien, las proteínas y las enzimas transmiten señales a lo largo de la vía hasta el final, donde se activa un gen para inducir la división y la proliferación celular. Pero cuando la señal previa se detiene, la activación se detiene.

En el cáncer de páncreas, una proteína KRAS mutada permanece activa, siempre transmitiendo señales, incluso cuando las otras proteínas y enzimas se han detenido. Como resultado, las células en el punto final se dividen sin control. Una proteína se denomina MEK, lo que significa proteína cinasa activada por mitógeno. Ha sido una diana farmacológica especialmente popular pero, al cabo de un tiempo, las células desarrollan un mecanismo de resistencia.

Es posible que un equipo de científicos en Alemania y los Países Bajos, que recibieron esta segunda ronda de financiación, haya encontrado una manera de superar este problema. Ellos toman como objetivo SHP2 (conocido también como PTPN11), que desempeña un papel importante al unir la vía de señalización del receptor de tirosina quinasa a la vía MAPK. Mediante el uso de un medicamento para inhibir la capacidad de SHP2 de transmitir señales a KRAS, en combinación con otro medicamento para inhibir la capacidad de MEK de recibirlas posteriormente, los investigadores han tenido éxito en prevenir la proliferación celular desenfrenada en modelos de ratones.

El equipo está dirigido por René Bernards, Ph.D., del Netherlands Cancer Institute en Ámsterdam, junto con los colíderes el Dr. Hana Algül, Ph.D., de Technical University of Munich, y el Dr. Emile Voest, Ph.D., de Netherlands Cancer Institute. En la segunda etapa, el equipo pasará a un ensayo clínico de fase I/Ib para probar la combinación de inhibidores SHP2 (RMC-4630) e inhibidores ERK (LY3214996). Se espera que los resultados sienten las bases para un ensayo clínico de fase II.

Explotación de mutaciones genéticas de reparación de ADN en el cáncer de páncreas

Los inhibidores de PARP, que desactivan una enzima de reparación del ADN llamada poli (ADP-ribosa) polimerasa o PARP, han cambiado el panorama del tratamiento para un grupo selecto de pacientes con cáncer de mama y ovario, y algunos pacientes con cáncer de páncreas. Pero los medicamentos solo funcionan por un tiempo. En algún momento, el cáncer encuentra una manera de burlar la inhibición de PARP y comienza su proceso de división celular descontrolada una vez más. Un equipo de investigadores del Dana-Farber Cancer Institute (Boston, Massachusetts) está tratando de descubrir cómo vencer al cáncer de páncreas al hacer más eficaz la inhibición de PARP para estos pacientes. La segunda ronda de financiación de las subvenciones del “Desafío para nuevas terapias” del Pancreatic Cancer Collective les está dando un impulso.

El equipo está dirigido por el Dr. Alan D’Andrea, con el Dr. James Cleary, Ph.D., como colíder. Los datos preclínicos del equipo sugieren que la combinación de gemcitabina con inhibidores que se dirigen a las proteínas reguladoras involucradas en la reparación del ADN podría ser un tratamiento eficaz en el cáncer de páncreas resistente al platino. A partir de estos datos de laboratorio, el equipo está desarrollando tres ensayos clínicos para el cáncer de páncreas que prueban combinaciones basadas en gemcitabina: gemcitabina/inhibidor de ATR BAY1895344, gemcitabina/inhibidor de CHK1 LY2880070, y gemcitabina/inhibidor de Wee1 AZD1775. Se identificarán las combinaciones más prometedoras para una posible validación en ensayos más grandes.

Terapia de radionúclidos dirigida molecularmente por medio de la integrina αvβ6

Imagine una dosis de un medicamento radioactivo tan preciso que actúe solo sobre el cáncer de páncreas metastásico y, a su vez, no afecte las células sanas. Esa es la premisa detrás de la investigación llamada “Molecularly Targeted Radionuclide Therapy via the Integrin AlphaVBeta6” (Terapia de radionúclidos dirigida molecularmente por medio de la integrina AlfaVBeta6), que está llevando a cabo un equipo de científicos de University of California, Davis. Julie Sutcliffe, Ph.D. lidera el equipo y su colega el Dr. Richard Bold es el colíder.

El equipo ha estado trabajando para desarrollar una terapia con radionúclidos receptores de péptidos (peptide receptor radionuclide therapy, PRRT) que consiste en centrarse en una proteína llamada integrina αvβ6, un receptor de la superficie celular que se puede encontrar en el cáncer de páncreas. Han sintetizado en el laboratorio un par de estructuras peptídicas relacionadas que están marcadas con dos radiomarcadores diferentes. Un radiomarcador facilita la obtención de imágenes de lesiones de cáncer de páncreas en pacientes que tienen una mayor probabilidad de beneficiarse de la PRRT. El otro radiomarcador puede facilitar la destrucción de las células del cáncer de páncreas. Se han obtenido resultados prometedores en las pruebas de laboratorio de las estructuras peptídicas.

En la segunda ronda de financiación, el equipo llevará a cabo un estudio de fase I, primer estudio en seres humanos, para evaluar la viabilidad, seguridad y eficacia de las dos estructuras peptídicas. El estudio determinará si una estructura puede detectar lesiones en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico; establecerá la seguridad y tolerabilidad del par; evaluará la dosis máxima tolerada de la segunda estructura creada; y, mediante la utilización de modelos preclínicos, establecerá un régimen de dosificación óptimo.

Inmunoterapia dirigida a la KRAS mutante (mKRAS)

De la misma manera en que las vacunas nos protegen de los efectos devastadores de la gripe o el sarampión, también se están estudiando vacunas para estimular la respuesta inmunitaria para reconocer y destruir las células del cáncer de páncreas. El cuarto equipo de investigadores que recibió financiación de la segunda ronda está desarrollando un enfoque de inmunoterapia para dirigirse a las mutaciones en la molécula KRAS. Entre los líderes del equipo se encuentran el Dr. Robert Vonderheide, D.Phil., del Abramson Cancer Center en la University of Pennsylvania (Filadelfia) y las colíderes Dra. Elizabeth M. Jaffee y Beatriz Carreno, Ph.D., también en el Abramson Cancer Center.

En la primera ronda de financiación, el equipo utilizó estrategias innovadoras en bioinformática, bioquímica y biología celular para identificar secuencias específicas de proteínas mKRAS que los linfocitos T pueden reconocer. Luego aislaron una serie de receptores moleculares que permiten a los linfocitos T concentrarse en las células cancerosas que expresan mKRAS. A partir de estos datos, el equipo está llevando a cabo dos ensayos clínicos diferentes con vacunas novedosas diseñadas para desencadenar respuestas inmunitarias a la mKRAS en pacientes con cáncer de páncreas extirpado. En la segunda ronda de financiación, el equipo planea utilizar el receptor de linfocitos T más prometedor identificado y realizar un ensayo clínico de terapia de linfocitos T diseñada para pacientes con cáncer de páncreas metastásico.