Avances en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos de páncreas (PNET)

El cofundador de Apple, Steve Jobs, padecía cáncer de páncreas, al igual que el actor Patrick Swayze.

Patrick Swayze padecía el tipo más común de cáncer de páncreas: adenocarcinoma de páncreas o ADP. Pero Jobs padecía un tipo menos común de cáncer de páncreas llamado tumor neuroendocrino de páncreas o PNET. Un tumor PNET se diferencia del ADP por su biología básica, opciones de tratamiento y tasas de supervivencia.

Más del 90 por ciento de los casos de cáncer de páncreas son ADP, entre el 5 y el 10 por ciento de los casos de cáncer restantes son PNET, explica la oncóloga gastrointestinal, Diane Reidy-Lagunes, M.D., jefa de la División de Oncología Médica y vicepresidenta adjunta de Servicios Oncológicos en DukeHealth, Durham, Carolina del Norte. “El adenocarcinoma de páncreas tiende a crecer más rápidamente y se asocia a un peor pronóstico, en parte porque estos tumores tienen la capacidad de metastatizar muy pronto, por lo que muchas veces se diagnostican en estadios avanzados”, agrega.

“Los PNET tienden a crecer más lentamente que los ADP, por lo que es posible que los pacientes los hayan tenido durante años. Con frecuencia, el tumor se descubre de forma casual durante una tomografía abdominal. Y está claro que los pacientes con PNET, en general, viven más tiempo, incluso cuando la enfermedad está más avanzada. Además, muchos de nuestros pacientes son candidatos a cirugía, que es realmente la única forma de curar un PNET”, continúa Reidy-Lagunes. “La biología de estos dos tipos de cáncer también es muy diferente, en parte porque creemos que se originan en células diferentes dentro del páncreas”, añade. Sin embargo, indica, “los PNET a veces pueden comportarse de forma más agresiva y muchos de nuestros pacientes sucumben a la enfermedad”.

Conceptos básicos del tratamiento del PNET

El tratamiento es donde realmente difieren ambas enfermedades. La base del tratamiento del ADP es la quimioterapia. En el caso de los pacientes candidatos a cirugía, los médicos pueden administrar quimioterapia antes y después de la cirugía. Si el ADP es metastásico, la quimioterapia, un tratamiento combinado de quimioterapia con un agente dirigido o un ensayo clínico pueden ayudar a controlar el crecimiento y la diseminación de la enfermedad.

El tratamiento es muy diferente para los PNET. Estos tumores se clasifican según su “diferenciación” y su “grado”, y ambos términos se refieren a la velocidad de división de las células cancerosas. “Piense en las categorías como una especie de línea divisoria para el tratamiento”, dice Reidy-Lagunes, que también es profesora de medicina en Duke University College of Medicine. “Los tumores bien diferenciados y de bajo grado crecen más lentamente, mientras que los tumores poco diferenciados y de alto grado crecen más rápidamente. Estos últimos son los que pueden presentar un comportamiento más agresivo”.

“Así que, primero determinamos si el cáncer se puede extirpar mediante cirugía. Si un PNET no es resecable, utilizamos tratamientos sistémicos, inclusive tratamientos hormonales, tratamientos biológicos, terapia con radioligandos y quimioterapia. En el caso de los carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados, muchas veces solo utilizamos quimioterapia”. De hecho, se utilizan varios tipos de tratamientos para los PNET bien diferenciados, entre ellos la cirugía, la terapia hormonal, la quimioterapia, la terapia dirigida, la terapia radionuclídica de receptores peptídicos (PRRT) y la terapia dirigida al hígado.

Es importante señalar que el tratamiento de un PNET “definitivamente debe contar con un equipo multidisciplinario”, añade Reidy-Lagunes. Esto se debe a que estos tumores son muy complejos. Por ejemplo, los tumores pueden ser funcionales y secretar hormonas que provocan una larga lista de síntomas, lo que permite un diagnóstico más precoz. O pueden ser no funcionales, causar pocos o ningún síntoma y, por lo tanto, diagnosticarse mucho más tarde. “Los PNET son poco frecuentes y hay una falta de biomarcadores, por lo que el diagnóstico y el tratamiento son un desafío”, señala. “Al tener un equipo multidisciplinario adecuado, obtenemos diferentes perspectivas que pueden llevar a un diagnóstico más preciso y a un mejor manejo de la enfermedad”.

Estrategias del tratamiento de los PNET

Para los pacientes con PNET, se pueden utilizar diversas estrategias de tratamiento.  

Cirugía

La mejor manera de tratar los PNET que están dentro del páncreas es mediante cirugía. Muchos casos pueden curarse de esta manera. El tipo de procedimiento quirúrgico utilizado varía dependiendo del tipo, el tamaño y la ubicación del tumor.

Los tumores grandes que se encuentran en la cabeza, el proceso unciforme o el cuello del páncreas suelen requerir un procedimiento de Whipple, mientras que los tumores en la cola o el cuerpo distal del páncreas pueden extirparse mediante una pancreatectomía distal. Se puede considerar un procedimiento llamado pancreatectomía central si el tumor está ubicado en la parte central del páncreas, pero este procedimiento conlleva el riesgo de una fuga de líquido pancreático, una complicación importante. En algunos casos, cuando el tumor es pequeño, solo se extirpa el tumor mediante un procedimiento llamado enucleación, que preserva todas las partes del páncreas.

En algunos casos, se deben tratar los PNET antes de la cirugía, lo que se conoce como terapia neoadyuvante. Las opciones pueden incluir quimioterapia o la terapia radionuclídica de receptores peptídicos (PRRT). Se considera usar este enfoque para tumores pancreáticos grandes que son resecables limítrofes (extirpables) o en pacientes con metástasis en el hígado que también parecen ser resecables limítrofes. El objetivo es reducir el tamaño del tumor, lo que podría hacerlo resecable o mejorar las posibilidades de una cirugía exitosa. 

Terapia hormonal

Los PNET funcionales producen hormonas, en cambio, los no funcionales no lo hacen. La terapia hormonal ayuda a reducir los efectos secundarios de estos tumores.

La terapia hormonal se puede utilizar cuando la cirugía no es posible. Esta terapia utiliza análogos de la somatostatina, como la octreotida o la lanreotida, para ralentizar el crecimiento del tumor. También se puede utilizar para prevenir la diseminación del cáncer y reducir el nivel de hormonas producidas por los PNET funcionales.

Quimioterapia

Los medicamentos de quimioterapia comúnmente usados para tratar los PNET incluyen el fluorouracilo (5-FU) y su forma profármaco, la capecitabina, la temozolomida y el oxaliplatino.

En algunos casos, se pueden combinar dos o más medicamentos. Las combinaciones más comunes incluyen temozolomida con capecitabina y 5-FU con oxaliplatino.

Terapia dirigida

Los PNET pueden tratarse con medicamentos dirigidos que se fijan en características específicas de las células cancerosas. El belzutifán es un medicamento dirigido para tratar los PNET causados por un síndrome hereditario conocido como la enfermedad de von Hippel-Lindau o VHL. El everólimus es otro medicamento dirigido que inhibe la mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos), una proteína que cumple un papel clave en el crecimiento celular, la división y el funcionamiento del sistema inmunitario. Otro medicamento llamado sunitinib impide que el tumor forme nuevos vasos sanguíneos.

El ensayo de fase III CABINET demostró que el cabozantinib mejora significativamente la supervivencia sin progresión en pacientes con PNET avanzados. Este medicamento fue aprobado por la FDA en marzo de 2025. El cabozantinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que bloquea la acción de varias proteínas que promueven el crecimiento, la división y la supervivencia de las células cancerosas.

Terapia radionuclídica de receptores peptídicos

La terapia radionuclídica de receptores peptídicos (PRRT) se utiliza para tratar los PNET positivos para el receptor de somatostatina. Este tipo de radioterapia utiliza una la administración intravenosa de un medicamento radioactivo llamado lutecio Lu 177 dotatato. Este medicamento administra la radiación al adherirse directamente al tumor. Ha resultado especialmente útil para pacientes con PNET bien diferenciados, no resecables o metastásicos que ya no responden a las terapias convencionales.

Terapia dirigida al hígado

Cuando los PNET se diseminan al hígado, un radiólogo intervencionista puede utilizar un procedimiento conocido como embolización. Existen varios tipos diferentes de embolización. La radioembolización requiere la colocación de microesferas radioactivas en los tumores. Por otra parte, la embolización blanda utiliza partículas para bloquear los vasos sanguíneos que irrigan los tumores hepáticos. El objetivo es reducir los tumores o erradicarlos.

Observación y espera

Algunos PNET crecen tan lentamente que los riesgos del tratamiento pueden superar los riesgos de no tratarlos durante un tiempo. En estos casos, la observación cuidadosa puede utilizarse como estrategia terapéutica. Esto puede aplicarse a algunos tumores localizados en el páncreas, así como a algunos casos de enfermedad metastásica.

Investigación en curso

Existen numerosos ensayos que investigan diferentes enfoques terapéuticos para el PNET. Hay nuevos tipos de radioterapia con receptores peptídicos que se están probando en ensayos clínicos, junto con nuevas formas de obtener imágenes de los diferentes tipos de cáncer neuroendocrino. Los investigadores se centran en investigar nuevos pares teranósticos (el término combina terapia y diagnóstico, y se refiere a los radioisótopos utilizados para obtener una imagen del tumor y luego tratarlo) y estrategias combinadas para que la teranóstica sea aún más eficaz, afirma Reidy-Lagunes.

Atender a los pacientes con esta enfermedad es un verdadero privilegio, añade. “Llegamos a conocer muy bien a nuestros pacientes porque a veces los tratamos durante años, y eso es realmente maravilloso. Esta es una enfermedad muy grave y, en realidad, no existe ningún buen tipo de cáncer de páncreas ni ningún buen cáncer, por cierto. Pero con todas las investigaciones en curso sobre los PNET, los resultados de los tratamientos pueden mejorar aún más. Es un momento muy emocionante”.