Cómo aprovechar las mutaciones del ADN para el tratamiento del cáncer de páncreas

Josh*m; Flickr

La terapia dirigida ha mejorado la vida de muchos pacientes con cáncer.

Revisten especial interés las terapias dirigidas llamadas inhibidores de PARP, que inhiben una enzima de reparación del ADN llamada poli(ADP-ribosa) polimerasa o PARP. Esta clase de medicamentos ha cambiado el panorama de tratamiento para un grupo selecto de pacientes con cáncer de mama y ovario, y algunos pacientes con cáncer de páncreas. Pero los medicamentos solo funcionan por un tiempo. En algún momento, el cáncer encuentra una manera de burlar la inhibición de PARP y comienza su proceso de división celular descontrolada una vez más.

Un equipo de investigadores del Dana-Farber Cancer Institute (Boston, Massachusetts) está tratando de descubrir cómo ser más listos que el cáncer de páncreas al hacer más eficaz la inhibición de PARP para estos pacientes. La subvención “New Therapies Challenge” (Desafío de nuevas terapias) de Pancreatic Cancer Collective les está dando un impulso.

Aprendemos unos de otros

Los dos médicos científicos que dirigen el proyecto son el Dr. Alan D’Andrea, director del Susan F. Smith Center for Women's Cancers y el Center for DNA Damage and Repair en Dana-Farber, conocido internacionalmente por su investigación en daño y reparación del ADN, y el oncólogo gastrointestinal de Dana-Farber, Dr. James Cleary, Ph.D.

A finales de 2018 el equipo recibió la subvención para su propuesta de proyecto “Exploiting DNA-Repair Gene Mutations in Pancreatic Cancer.” (Cómo aprovechar las mutaciones genéticas de reparación del ADN en el cáncer de páncreas). Su esperanza es entender mejor cómo los inhibidores de PARP pueden usarse en el tratamiento del cáncer de páncreas de pacientes con ciertas mutaciones genéticas. Alrededor del 20% de los pacientes con cáncer de páncreas tienen mutaciones en genes que participan en la reparación de daños en el ADN de doble cadena como BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM y CHEK2. Eso sugiere que la inhibición de PARP puede dar buenos resultados en este grupo.

Pero al final, prácticamente todos se vuelven resistentes al tratamiento, según estudios previos. El equipo quiere encontrar una manera de superar esta resistencia y encontrar biomarcadores que muestren qué población de pacientes puede beneficiarse más de este tipo de tratamiento dirigido.

Los estudios del cáncer de páncreas sobre la inhibición de PARP aún no han dado los dramáticos resultados observados en el cáncer de mama y de ovario, pero hay hallazgos interesantes. Por ejemplo, el tratamiento con el inhibidor de PARP olaparib redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte por cáncer de páncreas metastásico, según los hallazgos del ensayo internacional de fase III POLO (sigla en inglés de “cáncer de páncreas, olaparib, en curso”) completado recientemente y publicado en el New England Journal of Medicine en julio de 2019. La supervivencia libre de progresión fue de 7.4 meses en el grupo de olaparib y 3.8 meses en el grupo de placebo. A partir de los seis meses, más del doble de los pacientes (todos los cuales habían heredado las mutaciones BRCA1 o 2) del grupo de olaparib estaban libres de progresión del cáncer. En diciembre de 2019, gracias a los resultados del ensayo POLO, la FDA aprobó el olaparib para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de páncreas metastásico en personas con mutación BRCA1 o BRCA2 cuya enfermedad no haya progresado después de completar quimioterapia de primera línea con platino. Este es el único inhibidor de PARP aprobado para estos pacientes.

Para el equipo de Dana-Farber, fueron estos hallazgos, entre otros, los que despertaron el interés en solicitar la subvención Challenge. “Hablemos con claridad: los enfermos con cáncer de páncreas necesitan tratamientos mejores y más eficaces; entonces si uno ve algo que puede ofrecer la oportunidad de mejorar la vida de estos pacientes, uno quiere explorarlo más”, afirma Cleary. “La forma de hacerlo es con este tipo de investigación colaborativa”.

Dice que el año pasado estuvo ocupadísimo, y que todavía le cuesta creer que todo se haya desarrollado tan rápido. “Ha sido un año fenomenal, y no podríamos haberlo hecho sin la subvención”, señala Cleary. “Formamos un gran equipo. Todavía estoy un poco anonadado de estar colaborando con Alan (D'Andrea), ya que él fue quien me llamó y dijo que quería trabajar en una subvención conmigo. Él es un científico experimentado muy exitoso que investiga la reparación del ADN y el cáncer de ovario. Yo soy un científico novel que investiga el cáncer de páncreas. Pero a ambos nos interesan los mecanismos de reparación del ADN.

“Él dice que estamos aprendiendo mucho el uno del otro; pero seamos realistas, yo estoy aprendiendo mucho de él”.

Otra vía para aprovechar las mutaciones de ADN

El cáncer es un enemigo muy poderoso. Las células humanas sanas a menudo pueden reparar el daño del ADN gracias a hordas de proteínas que solucionan el problema. Pero si se produce suficiente daño y las proteínas no pueden hacer su trabajo, la célula muere. Las células malignas como las de cáncer de páncreas también pueden encontrar formas de prosperar con el ADN dañado, incluso con una embestida de quimioterapia, radioterapia o terapia dirigida. Durante años, los investigadores han sabido que algunas vías pueden no funcionar bien en los pacientes debido a mutaciones genéticas como BRCA1 o 2, que reparan las rupturas de ADN de doble cadena. Los enfermos con cáncer de páncreas pueden portar mutaciones BRCA1 o 2, así como mutaciones en las vías PALB2, ATM y CHEK2.

“Los inhibidores de PARP pueden ser muy eficaces en algunos tipos de cáncer porque si la vía BRCA está comprometida, la célula cancerosa se vuelve excesivamente dependiente de las proteínas PARP para reparar el daño del ADN”, explica Cleary. “La idea detrás de PARP es que si el BRCA ya está inhibido, inhibir la vía PARP debería ser suficiente para destruir la célula”.

Pero el problema es que las células cancerosas buscan otra forma, otra vía para reparar el daño que ocurre cuando se inhibe la vía PARP. “Con un cáncer difícil de tratar como el cáncer de páncreas y otros, se puede inhibir la vía PARP, lo cual es excelente, pero resulta muy claro que también es necesario cerrar otra vía”, señala Cleary. “Cuando eso sucede, no hay ninguna vía de reparación habilitada para reparar la célula, y la célula muere”.

El siguiente problema es que los pacientes tratados con terapias dirigidas (así como otros tipos de quimioterapia) a menudo se vuelven resistentes a los medicamentos. La resistencia toma una de dos formas: resistencia intrínseca (de novo), que significa ausencia de respuesta a un tratamiento, o resistencia adquirida, que significa que el paciente responde por un tiempo, pero finalmente el tratamiento deja de funcionar. “Lo que debemos hacer es encontrar una manera de revertir esta resistencia”, afirma Cleary.

Los estudios iniciales son prometedores

Cleary reconoce que es una tarea enorme, pero le entusiasma mucho. “Ha habido pruebas y errores en el último año, pero es claro que tenemos una pista”, dice. “El equipo inicialmente se centró en un gran panel de organoides, pero los organoides derivados de tipos de cáncer con mutaciones BRCA1 y 2 y PALB2 no estaban creciendo, por lo que debíamos descubrir cómo sortear ese inconveniente”, explica Cleary.

Debido a que el equipo tenía una estructura implementada, comenzaron a usar líneas celulares (células cancerosas en una placa de Petri) para determinar qué combinación de medicamentos era la mejor.

En su resumen, los investigadores dicen que los estudios sobre el mecanismo molecular de la resistencia al PARP muestran que casi todos los tumores resistentes a inhibidores de PARP hiperactivan la vía ATR/CHK1. Luego plantearon la hipótesis de que atacar la vía ATR/CHK1 superará la resistencia al inhibidor de PARP. Con base en su trabajo preclínico, el equipo comenzará un ensayo clínico de fase II llamado POLAR (sigla de ensayo de olaparib e inhibidor de ATR para cáncer de páncreas) que pronto combinará el inhibidor de PARP olaparib con un inhibidor de ATR. “El conocimiento de Alan sobre cómo combinar medicamentos en las líneas celulares del páncreas fue fundamental, y sin su experiencia no sabríamos qué combinación podría ser la mejor”, dice Cleary, y agrega que la esperanza es que el ensayo POLAR se basará en el éxito del estudio POLO.

El equipo espera con ansias lo que vendrá. “En primer lugar, no podríamos haber hecho nada de esto sin la subvención, y la forma en que está estructurada es increíble”, comenta Cleary. “Es un verdadero privilegio atender a pacientes con cáncer, y no hay duda de que son las personas más valientes que he conocido”.

“Recuerdo que en 2005 no había mucho que pudiéramos hacer por los pacientes con melanoma avanzado, pero ahora la supervivencia general ha mejorado mucho. Y no hay ninguna razón por la que no podamos hacer lo mismo para los enfermos con cáncer de páncreas. Ninguna razón en absoluto”.