Aspectos destacados de la reunión anual de la AACR 2021

El cáncer se compone de alrededor de 100 tipos de enfermedades diferentes, cada una de las cuales tiene sus propias complejidades en términos de biología y tratamiento.

Los científicos de todo el mundo están trabajando con esmero para descifrar los mecanismos moleculares que hacen que estos tipos de cáncer crezcan, se dividan y se diseminen a fin de ayudar a desarrollar mejores tratamientos que puedan prolongar la vida e incluso potencialmente curar algunas de estas enfermedades. Sus labores se pusieron de manifiesto durante la Reunión anual de la American Academy of Cancer Research (AACR) 2021.

El cáncer de páncreas, como sabemos, es una de las enfermedades más difíciles de tratar. Pero está claro que la ciencia está avanzando para convertir una de las neoplasias malignas posiblemente más letales en una que se trate de manera mucho más eficaz. Let’s Win y Lustgarten Foundation le ofrecen algunos aspectos destacados de la reunión de la AACR. Let’s Win cubrirá algunos de estos temas con mayor detalle en los próximos meses.

La detección temprana sigue siendo el Santo Grial

Un factor importante en el tratamiento del cáncer de páncreas es que la enfermedad a menudo se diagnostica una vez que se ha diseminado fuera del alcance de la cirugía. Una detección más temprana haría que más pacientes cumplieran con los requisitos para la intervención quirúrgica, que sigue siendo el único tratamiento potencialmente curativo. Gloria M. Petersen, Ph.D., de Mayo Clinic (Rochester, Minnesota) abrió una sesión dedicada a la detección temprana del cáncer de páncreas al revisar el estado actual de la investigación y los desafíos no resueltos. Petersen, profesora de epidemiología, señaló que sigue existiendo la necesidad de contar con mejores biomarcadores para detectar antes el cáncer de páncreas. Sin embargo, los investigadores se enfrentan a desafíos para desarrollar y validar estos biomarcadores que, en algunos casos, se deben a la falta de cohortes de alto riesgo para facilitar la validación clínica. Parte del problema es que solo alrededor del 10 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas portan mutaciones germinales (mutaciones con las que se nace), y muchos portadores de la línea germinal no tienen antecedentes familiares de cáncer de páncreas.

Los científicos están analizando otros posibles marcadores, como la diabetes de reciente aparición, que está surgiendo como un grupo de riesgo interesante. Según la investigación actual, alrededor del 20 al 25 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas recibieron un diagnóstico de diabetes de tres a 36 meses antes de su diagnóstico de cáncer de páncreas. El Instituto Nacional del Cáncer está desarrollando una gran cohorte de diabetes de reciente aparición para su estudio y también está desarrollando un registro de muestras de casos y controles de cáncer de páncreas a través del Pancreatic Cancer Detection Consortium (PCDC).

Algunos investigadores, como el Dr. Brian Wolpin, M.P.H., del Dana-Farber Cancer Institute (Boston, Massachusetts) están analizando cómo el metabolismo alterado juega un papel en la detección temprana del cáncer de páncreas. Entre sus hallazgos de posibles pistas se encuentran la elevación de los aminoácidos de cadena ramificada en circulación y una pérdida inesperada de tejido muscular y graso. Esto se ve tanto en modelos de ratones de cáncer de páncreas como en datos clínicos y tomografías del sistema Dana-Farber en los que los médicos pueden ver una disminución constante en el área del músculo esquelético hasta cinco años antes de un diagnóstico de cáncer de páncreas. La pérdida de grasa se produce aproximadamente seis meses antes del diagnóstico. Los investigadores ahora están trabajando para ver si estas imágenes y marcadores circulantes se pueden utilizar para predecir el riesgo de padecer cáncer de páncreas.

Nickolas Papadopoulos, Ph.D., de Johns Hopkins School of Medicine (Baltimore, Maryland) desarrolló CancerSEEK, un análisis de sangre para la detección temprana de diferentes tipos de cáncer. Habló sobre el desarrollo de la tecnología utilizada para CancerSEEK y cómo la combinación de biomarcadores de proteínas y tecnología para detectar el ADN tumoral circulante les permitió generar una prueba de alta especificidad. Una prueba de detección requiere diferentes características en comparación con una prueba de diagnóstico. Por ejemplo, la especificidad de la prueba de detección es primordial, mientras que las pruebas de diagnóstico deben tener una alta sensibilidad.

En el Stand Up To Cancer, la sesión científica abierta, Wolpin volvió a hablar, centrándose en los modelos de riesgo de cáncer de páncreas. Por ejemplo, los investigadores han descubierto que los tumores de cáncer de páncreas en etapa temprana pueden causar síntomas de otras enfermedades que luego pueden usarse como factores de riesgo para enriquecer los esfuerzos de detección e identificación. Entre esas otras enfermedades que los investigadores están considerando como factores causantes de riesgo se encuentran la hiperglucemia y la diabetes. También habló sobre el Nurses’ Health Study (Estudio de salud de enfermeras) y el Health Professionals Follow-Up Study (Estudio de seguimiento de profesionales de la salud), que incluyó 160,000 participantes; 1200 presentaron cáncer de páncreas durante el estudio. El análisis mostró que la pérdida de peso involuntaria, junto con un diagnóstico reciente de diabetes, puede aumentar siete veces el riesgo de cáncer de páncreas, que es similar al riesgo que enfrentan las personas con mutaciones heredadas (mutaciones germinales). Los cambios en los medicamentos también se pueden usar para predecir quién padecerá cáncer de páncreas en esta cohorte. Por ejemplo, comenzar con insulina o aumentar los medicamentos antidiabéticos, comenzar el tratamiento con anticoagulantes o suspender el tratamiento antihipertensivo predice un mayor riesgo de padecer cáncer de páncreas. Estos factores pueden usarse en algoritmos que luego ayudarían a los médicos a identificar a las personas con diferentes niveles de riesgo.

Avances en la obtención de imágenes dirigidas molecularmente

Julie Sutcliffe, Ph.D, de la Universidad de California, Davis, brindó una actualización sobre las imágenes y el tratamiento molecularmente dirigidos del cáncer de páncreas a través de la integrina alfavbeta6. Alfavbeta6 es indetectable en tejidos normales, pero está elevada en varios tipos de cáncer, como el pancreático. Desempeña un papel en la invasión y la metástasis, y se asocia con mal pronóstico, por lo que es un importante blanco terapéutico y de imágenes. El primer estudio clínico de imágenes en seres humanos está casi completo. El estudio incluye a 26 pacientes, 10 de los cuales tienen cáncer de páncreas. Se inyectó a los participantes y se les realizaron estudios por imágenes en diferentes momentos; todos toleraron bien el procedimiento. Los resultados muestran que este método puede detectar tumores de menos de 1 cm. En cáncer de mama recurrente, parece que alfavbeta6 es más sensible que la tomografía PET sola para detectar metástasis y ganglios linfáticos.

Recientemente se lanzó otro estudio que incluye la combinación de imágenes con terapia con radionúclidos receptores de péptidos. Este es un estudio de aumento de dosis que recientemente inscribió a sus tres primeros pacientes, todos los cuales pasaron el examen de detección por imágenes y ya tienen citas programadas para recibir tratamiento.

Prevención y detección del cáncer: del descubrimiento a la acción

Los investigadores están analizando el ADN liberado en la sangre por las células tumorales, como forma de detección temprana del cáncer. La metilación del ADN es una modificación del ADN presente en la expresión genética y se puede usar para determinar de qué tipo de célula proviene el ADN. Varios estudios han demostrado que la metilación anormal del ADN puede ser un indicador de la presencia de cáncer. Los siguientes estudios estudian la metilación anormal del ADN.

Hatim T. Allawi, Ph.D., M.B.A, vicepresidente de investigación y desarrollo tecnológico en Exact Sciences, se refirió a una prueba de detección temprana de varios tipos de cáncer que se basa en la detección de metilación anormal del ADN en el ADN sin células y examina la presencia de proteínas que se sabe están asociadas al cáncer. En un estudio realizado por Allawi y sus colegas, los investigadores encontraron que este enfoque identificó correctamente al 86 por ciento de los 257 participantes del estudio sin cáncer y al 95 por ciento de los 180 pacientes con cáncer, que representan seis tipos diferentes de cáncer, incluidos el de páncreas, pulmón, esófago, estómago, hígado y ovario. La sensibilidad de la prueba fue del 90 por ciento para el cáncer de ovario y de páncreas. Actualmente, el grupo está desarrollando un ensayo clínico de gran tamaño y estudiando el potencial de combinar su tecnología con la tecnología de CancerSEEK para mejorar aún más la prueba.

Gregory Alexander, Ph.D., director de bioestadística en GRAIL, presentó datos de su prueba de detección temprana por metilación dirigida con ADN sin células para la detección de varios tipos de cáncer en la población general. De acuerdo con los resultados del estudio, la prueba tuvo un 100 por ciento de especificidad, lo que significa que no se encontró ningún resultado positivo falso. Además, la prueba identificó correctamente el sitio de origen de los 50 tipos de cáncer evaluados. El estudio también mostró que sustancias como la hemoglobina, los triglicéridos y otras no afectaron la detección del cáncer ni la identificación del origen del tumor.

Conocimiento sobre los sobrevivientes a largo plazo

Marta Luksza, Ph.D., del Tisch Cancer Institute de Icahn School of Medicine en Mount Sinai (Nueva York), que colabora con Vinod Balachandran, M.D., del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York), presentó datos sobre sobrevivientes a largo plazo. Según su trabajo, los sobrevivientes de cáncer de páncreas a largo plazo no se distinguen por tratamiento, subtipo ni mutaciones. En cambio, un nuevo estudio muestra que en estos sobrevivientes, los neoantígenos de alta calidad se inmunoeditan. Estos sobrevivientes a largo plazo tienen un tumor primario más inmunogénico, un tiempo hasta la recurrencia más prolongado y un tumor recurrente menos inmunogénico.

Florencia McAllister, M.D., de MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas) se refirió al microbioma tumoral de sobrevivientes de cáncer de páncreas a largo plazo. Se está comenzando a identificar las características distintivas del microbioma intestinal de enfermos con cáncer de páncreas; además se está viendo una correlación entre las diferencias en los microbiomas de sobrevivientes de cáncer de páncreas a largo plazo y una mayor activación inmunitaria. Los investigadores están descubriendo que el microbioma tumoral se puede modular, lo que, a su vez, influye en el estado de activación inmunitaria. Los antibióticos son una de las estrategias para modular el microbioma Un estudio encontró que los pacientes que toman antibióticos durante más de tres días tienen mejores desenlaces clínicos. Este beneficio se demostró en pacientes que fueron tratados con gemcitabina. El trasplante de microbios fecales es prometedor y se están realizando estudios.

Ensayos clínicos en curso

La acción selectiva sobre SHP2 en el cáncer de páncreas fue el tema de una sesión científica abierta de Stand Up To Cancer. Hana Algul, M.D., Ph.D., de Technical University of Munich (Alemania), presentó datos que muestran que las células mutantes RAS dependen de señales previas. Estas señales se pueden bloquear mediante la combinación de inhibidores de SHP2 e inhibidores de MEK. Esta combinación es eficaz en modelos de ratón de cáncer de páncreas y pulmón, y debe validarse en ensayos clínicos.

Katelyn Byrne, Ph.D., de Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania (Filadelfia), se refirió a un análisis del impacto del selicrelumab, un anticuerpo anti-CD40 que enriquece los linfocitos T en los tumores pancreáticos, activa el sistema inmunitario y altera el estroma del tumor. El estudio incluyó a 16 pacientes, 15 de los cuales tuvieron resecciones tumorales. Trece pacientes completaron las cuatro rondas de tratamiento. Los investigadores buscaron cambios inmunitarios en la sangre periférica y anticiparon su presencia cinco días después del tratamiento. CD40 provocó un aumento global de infiltración inmunitaria y una reducción de la fibrosis del tumor.

El tumor

Los fibroblastos asociados a cáncer (CAF) son células que se incorporan en los tumores y ayudan a crear el microambiente tumoral (TME). En el cáncer de páncreas, los CAF producen una gran cantidad de matriz extracelular (MEC) que causa la formación del estroma desmoplásico protector denso alrededor del tumor, restringe el acceso a los medicamentos y ayuda a que el tumor crezca.

El laboratorio de Tuveson en Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, Nueva York) ha estado estudiando los CAF para comprender qué tipos de células incluyen y qué vías utilizan para promover el crecimiento tumoral y limitar la eficacia del tratamiento.

Clasifican los CAF en dos categorías: miofibroblásticos (myCAF) e inflamatorios (iCAF). Las dos poblaciones son dinámicas y los modelos de ratón demuestran que los resultados podrían mejorar si se intercambian los tipos de CAF presentes. Actualmente están buscando vías, incluida la señalización del factor inhibidor de la leucemia (LIF) a través de JAK/STAT, para manipular los CAF en la clínica.

La biología del cáncer y el cambiante panorama terapéutico

En el cáncer de páncreas, es difícil que los medicamentos lleguen al tumor debido a una barrera inflamatoria creada por la comunicación cruzada entre el tumor y las células pancreáticas. Tony Hunter, Ph.D., del Salk Institute (La Jolla, California), encontró una forma de interrumpir esta comunicación a través de una molécula de señalización llamada factor inhibidor de la leucemia (LIF). Al “[t]dirigirse a factores secretados en el microambiente tumoral para la terapia del cáncer de páncreas”, Hunter señaló, LIF surge como un posible factor de señalización paracrina. El LIF es más alto en el cáncer de páncreas que en otros 20 tipos de cáncer, y está muchísimo más elevado que en el páncreas normal. La adición de anti-LIF a la quimioterapia en ratones modificados genéticamente mejora los resultados. Y el LIF circulante se puede combinar con CA19-9 para mejorar el valor predictivo como biomarcador. Anticuerpos neutralizantes como anti-LIF o anti-LIFR pueden ser dirigidos terapéuticamente contra el LIF. Está en curso un estudio de fase I de tumores sólidos, que incluye a 13 pacientes con cáncer de páncreas.