Pruebas genéticas para todos los pacientes con cáncer de páncreas

Courtesy of the Mayo Clinic

Si alguna vez se ha preguntado cómo hacen los investigadores para identificar genes que pueden estar relacionados con la enfermedad, debe saber esto.

“No es como tirar espaguetis contra la pared para ver si alguno queda pegado”, bromea la Dra. Gloria Petersen, profesora de epidemiología en Mayo Clinic, Rochester, Minnesota. Al contrario, es un proceso complejo y profundo, y una relación simbiótica entre los crecientes avances tecnológicos y las ciencias básicas.

Recientemente se publicó en el Journal of the American Medical Association (JAMA) una investigación genética que identifica seis genes que pueden causar cáncer de páncreas. Esta investigación puede aportar información y brindar beneficios no solo a los pacientes, sino también a sus familias. Junto con otros trabajos, esta investigación respaldó cambios realizados por dos prestigiosas organizaciones dedicadas al cáncer que consisten en recomendar pruebas genéticas para todos los pacientes con cáncer de páncreas y, en caso de detectarse mutaciones, también hacer pruebas a toda la familia. “Lo que nuestro trabajo nos indica es que ahora podemos informar a muchas más personas en lugar de limitar nuestros consejos solo a pacientes con antecedentes familiares”, dice Petersen, quien, en colaboración con el Dr. Fergus J. Couch, es autora principal del estudio.

Sobre el estudio

Los investigadores analizaron 21 genes de predisposición al cáncer en 3030 pacientes con cáncer de páncreas atendidos en Mayo Clinic entre 2000 y 2016. Este gran tamaño de muestra fue el resultado directo de un programa continuo de incorporación de pacientes establecido por Petersen. “He estado en Mayo Clinic más de 18 años estudiando la epidemiología del cáncer de páncreas. Para esto se necesitan grandes muestras de pacientes, por lo que establecí el sistema de preguntarles a todos los enfermos con cáncer de páncreas que visitan Mayo Clinic si podemos estudiar sus antecedentes familiares, y pedirles una muestra de sangre para la investigación del cáncer”, explica Petersen. Además, el estudio comparó la genética de los pacientes de Mayo Clinic con la de “controles de referencia”:123,136 personas con datos de secuenciación del exoma en la base de datos pública Genome Aggregation Database, y 53,105 en la base de datos Exome Aggregation Consortium. Un consorcio de investigadores internacionales creó estas bases de datos, cuyo objetivo es poner los datos resumidos a disposición de los científicos de todo el mundo.

El estudio detectó seis genes claramente relacionados con un mayor riesgo de cáncer de páncreas. Según los resultados, el 5.5 por ciento de los pacientes tenían una alteración en al menos uno de estos seis genes. Y entre aquellos con antecedentes familiares de cáncer de páncreas, el 7.9 por ciento presentó una mutación hereditaria. La investigación también demostró que el 5.2 por ciento de los pacientes que no tenían antecedentes familiares de la enfermedad también eran portadores de al menos una de estas mutaciones.

“Fue una confluencia maravillosa de nuestra estrategia de reclutar pacientes en la investigación y la nueva tecnología desarrollada por Fergus (Couch) para analizar simultáneamente una gran cantidad de genes en una pequeña cantidad de ADN”, explica Petersen. “Hubo gran colaboración y —lo más importante— es algo que va a ser particularmente útil para los pacientes y sus familias”.

Los genes y el riesgo potencial

En este estudio, las mutaciones se encontraron en seis genes: ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1 y TP53. Algunos genes conllevan un riesgo más alto que otros. El mayor riesgo de cáncer de páncreas se encontró en las mutaciones en CDKN2A, pero la frecuencia con la que se detectó esta mutación fue baja. Una mutación en ATM, un gen que participa en la regulación del daño del ADN, también se asoció significativamente con el cáncer de páncreas.

Las mutaciones de TP53 también se asociaron significativamente con el cáncer de páncreas, pero los investigadores no sabían si los pacientes portadores de estas mutaciones tenían el síndrome de Li-Fraumeni o antecedentes familiares del síndrome. El síndrome de Li-Fraumeni es una afección muy poco común que predispone a ciertos tipos de cáncer.

Si bien se está estudiando si las mutaciones en PALB2 conllevan un riesgo aumentado de cáncer de páncreas, esta investigación no detectó una relación significativa. Tampoco se relacionaron de manera significativa las mutaciones de CHEK2 con el cáncer de páncreas.

Las mutaciones de BRCA1 y BRCA2, dos de las más conocidas y estudiadas del grupo, también aumentan el riesgo de tener cáncer de páncreas, y además son factores de riesgo conocidos para el cáncer de mama y de ovario. Pero se ha demostrado que la presencia de estas mutaciones en un tumor pancreático también predice la respuesta a tratamientos específicos como la terapia con platino o los inhibidores de PARP. Este enfoque más personalizado a la atención del cáncer de páncreas es un resultado directo del análisis del perfil molecular de los tumores, pero ahora la susceptibilidad de la línea germinal también ofrecerá pistas, explica Petersen.

Pruebas genéticas para todos los pacientes

De acuerdo con estos hallazgos esenciales, además de otras investigaciones, el National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la American Society of Clinical Oncology (ASCO) han actualizado sus recomendaciones para la atención del cáncer de páncreas. En general, las nuevas recomendaciones dicen que se debería considerar hacer pruebas genéticas a todos los pacientes con cáncer de páncreas, sin importar sus antecedentes personales o familiares de cáncer. En segundo lugar, si las pruebas revelan una mutación hereditaria, los integrantes de la familia deberían también considerar realizarse las pruebas.

“En nuestro campo, fue muy importante que dos organizaciones prestigiosas llegaran a la misma conclusión sobre las pruebas (genéticas) para el cáncer de páncreas; creo que una de las razones es que demostramos que estas mutaciones son mucho más comunes de lo que se pensaba”, dice Petersen. “Todas las recomendaciones hechas por estas organizaciones se basan en ciencia muy sólida. En definitiva, las personas con riesgo de padecer esta enfermedad pueden beneficiarse de los exámenes de detección, y quienes ya presentan la enfermedad se pueden beneficiar de un tratamiento diseñado según el perfil de su tumor”.

Un futuro lleno de esperanza

Se necesitará realizar más investigaciones para replicar estos hallazgos en otras poblaciones. Petersen es optimista con respecto al futuro. “Veinte años atrás no había organizaciones de defensa ni mucho dinero para la investigación del cáncer de páncreas; pero la actualidad es muy diferente; ha habido buenos resultados en términos de conocimiento básico de la enfermedad, tratamiento y supervivencia a largo plazo para algunos pacientes”, dice Petersen. “Sin embargo, obviamente necesitamos detección más temprana que, en este momento, es la única posibilidad de cura. Una forma de hacerlo es aprender tanto como sea posible sobre la genética de esta enfermedad. Realizar pruebas a todos los pacientes con cáncer de páncreas es un importante paso para lograrlo”.