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Nuevo inhibidor de genes para pacientes con tumores con deleción del gen MTAP

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Louis M. Staudt; NCI Visuals
¿Podría un nuevo inhibidor selectivo de genes dar la oportunidad de atacar una mutación que se encuentra en un cáncer difícil de tratar?

Los científicos están constantemente buscando alteraciones genéticas en las células cancerosas que puedan atacar con fines terapéuticos. Las mutaciones de pérdida de función en genes supresores de tumores son fundamentales para el desarrollo del cáncer, pero son extremadamente difíciles de atacar.

Hace más de 40 años los investigadores hallaron una de estas mutaciones: una deleción en el gen de la metiltioadenosina fosforilasa (MTAP). Esta deleción está presente en entre el 10% y el 15% de todos los casos de cáncer en seres humanos, incluidos muchos con pocas opciones de tratamiento como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el mesotelioma, el glioblastoma y el cáncer de páncreas. La baja expresión de MTAP se asocia con un mal pronóstico —corta supervivencia general y supervivencia sin progresión—, recurrencia y mayor riesgo de metástasis.

Los estudios demuestran que la pérdida de MTAP aumenta la dependencia de PRMT5, una enzima compensadora, en las células. Se inició un nuevo ensayo clínico para comprobar si un inhibidor selectivo de PRMT5 se podría utilizar para aprovechar los puntos débiles de los tumores con deleción del gen MTAP y eliminar las células cancerosas.

¿Qué es el PRMT5?

El PRMT5 es un gen esencial para la supervivencia de las células, y por lo tanto un posible objetivo del tratamiento contra el cáncer.

El PRMT5 estimula la proliferación y el crecimiento celular a través de la represión de 227 genes supresores de tumores y reguladores del ciclo celular. Múltiples estudios demostraron que la falta de actividad del PRMT5 induce la sobrecarga celular, lo que conduce a la activación del gen p53 supresor de tumores.

Pero los inhibidores del PRMT5 eliminan las células normales (en particular las de la médula ósea) tan eficazmente como las cancerosas. La toxicidad resultante significa que la dosis de inhibidores del PRMT5 letales no sintéticos necesarios para eliminar las células cancerosas son difíciles de administrar sin causar una supresión inaceptable de la médula ósea.

Un enfoque diferente

La letalidad sintética es un método para inducir la muerte celular en tumores que tienen una deleción genética crítica por medio de la inhibición de otra proteína o gen clave para las células tumorales. El medicamento utilizado en este estudio, TNG908, es un inhibidor de PRMT5 selectivo que ataca las células cancerosas con deleción de MTAP sin afectar a las células normales.

Este ensayo utiliza letalidad sintética mediante un medicamento que inhibe el PRMT5 en tumores con deleción de MTAP, lo que tiene un efecto perjudicial para las células tumorales. Debido a que las células con deleción de MTAP tienen poca cantidad de PRMT5, los enfermos con tumores con deleción de MTAP pueden recibir una dosis más baja del medicamento. De esta forma, se reduce la probabilidad de que aparezcan efectos secundarios.

Participación en el estudio

El ensayo está disponible para pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos, que tienen una deleción de MTAP. Los participantes recibirán dosis crecientes de TNG908 para determinar la seguridad de la dosis y la mejor pauta de dosificación. Los investigadores monitorizarán la eficacia del medicamento por hasta 16 semanas.

Le alentamos a que pregunte a sus médicos sobre ensayos clínicos que puedan ser adecuados para usted. En el sitio web ClinicalTrials.gov se ofrecen más detalles sobre este ensayo y muchos otros. Puede visitar el buscador de ensayos clínicos EmergingMed Trial Finder para obtener una lista de todos los ensayos clínicos activos sobre cáncer de páncreas.


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