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Gran ensayo internacional de fase III sobre el metabolismo del cáncer

Dr. Philip Philip
Un área de investigación que está ganando impulso es la alteración del metabolismo de las células cancerosas para impedir su crecimiento y diseminación.

El devimistat (CPI-613) es un nuevo medicamento que se está estudiando en el ensayo internacional de fase III AVENGER 500. El medicamento actúa sobre las enzimas cetoglutarato deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa, que intervienen en el metabolismo energético de las células cancerosas. Se encuentran en las mitocondrias de las células cancerosas. Las mitocondrias son orgánulos celulares con membrana que generan la mayor parte de la energía química que alimenta las reacciones bioquímicas de las células.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) le ha dado al devimistat la designación “Vía rápida” para el tratamiento de cáncer de páncreas metastásico. Eso significa que la FDA acelerará la evaluación del medicamento. Esta designación se da a medicamentos que tratan enfermedades graves o potencialmente mortales y satisfacen una necesidad médica no cubierta.

El novedoso modo de acción del fármaco —sobre el complejo ciclo metabólico en lugar de sobre una mutación genética— es intrigante para los científicos que han visto cómo la promesa de medicamentos o estrategias de tratamiento que han mejorado los resultados en otros tipos de cáncer no han producido resultados sólidos para el cáncer de páncreas.

La clave puede estar en el metabolismo

Hasta ahora no hay establecida una estrategia de detección temprana de cáncer de páncreas. Y aunque la cirugía puede ser curativa, la mayoría de los pacientes sufren recurrencia debido a micrometástasis (diseminación de células del tumor primario por la sangre o el sistema linfático a otras partes del cuerpo). El perfil genómico hasta ahora ha sido beneficioso para muy pocos pacientes. Las estrategias de inmunoterapia aún no han sido eficaces en el cáncer de páncreas.

“Se ha avanzado en todas las áreas[of pancreatic cancer treatment], pero el progreso es modesto porque es tan lento”, afirma el investigador principal Philip Philip, M.D., Ph.D., F.R.C.P., titular de la Cátedra subvencionada Kathryn Cramer, M.D. para la investigación de cáncer y director del Equipo multidisciplinario sobre enfermedades gastrointestinales y neuroendocrinas de Barbara Ann Karmanos Cancer Institute en Detroit, Michigan. “Así que, como científicos y médicos tratantes, tenemos que desarrollar nuevas estrategias y empezar a estudiar áreas que no han sido examinadas todavía. Ahí es donde entra en juego el metabolismo del cáncer”.

Una de las razones por las que los médicos científicos tienen esperanzas en la acción directa sobre el metabolismo del cáncer es que la mayoría de los medicamentos que se están probando para el tratamiento de cáncer son citotóxicos, o sea que no solo destruyen las células cancerosas, sino también las sanas. Eso da lugar a demasiadas reacciones adversas para los pacientes, muchos de los cuales enferman demasiado como para completar el tratamiento.

Pero se ha demostrado que el devimistat aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a diferentes agentes quimioterapéuticos, lo que significa que, potencialmente, la quimioterapia podría administrarse en dosis más bajas. Además, el devimistat en sí es bien tolerado. “Reducir la toxicidad para los pacientes al tiempo que se aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a esas terapias podría ser un cambio radical”, dice Philip, que también es profesor de hematología y oncología en Wayne State University School of Medicine en Detroit. “Tengo esperanza. Tengo mucha esperanza. Pero no me ilusionaré hasta ver los datos. En este momento, este [AVENGER 500] es uno de los mayores y más novedosos ensayos del mundo sobre tratamiento de primera línea de cáncer de páncreas. Espero que las cosas salgan bien, porque necesitamos con urgencia mejores tratamientos para esta enfermedad”.

El novedoso medicamento actúa sobre dos enzimas del ciclo de Krebs en las mitocondrias. El ciclo de Krebs es el ciclo de reacciones químicas que son la principal fuente de energía en organismos vivos. “El [devimistat] interrumpe una vía importante para las células cancerosas y cómo utilizan glucosa”, añade Philips. “Las células cancerosas agarran la glucosa (azúcar) y la metabolizan. Devimistat actúa sobre las enzimas que funcionan en esa vía. Si esa fuente de energía se reduce o cierra del todo, las células cancerosas no pueden crecer ni dividirse”.

Acerca de AVENGER 500

En AVENGER 500 se inscribieron pacientes de 75 centros de todo el mundo, en países como Estados Unidos, Corea del Sur, Israel, Bélgica, Francia y Alemania. Alcanzó el objetivo de inscripción pronto, “lo que demuestra lo mucho que se necesitan nuevos tratamientos y que los pacientes están dispuestos a probar algo que podría prolongarles la vida”, afirma Philip. “El hecho de que la inscripción fuera tan rápida durante una pandemia enfatiza que realmente hay una necesidad no cubierta para estos pacientes”.

Debido a la rápida inscripción, en junio de 2021 los investigadores pudieron cambiar el diseño del ensayo: el criterio de valoración principal “supervivencia global” (overall survival, OS) sustituye el criterio de valoración inicial “supervivencia libre de progresión” (progression free survival, PFS). La OS es el tiempo de vida de los pacientes que reciben un determinado régimen de tratamiento en comparación con los pacientes del grupo de control. Si un ensayo clínico demuestra aumento en la OS, es prueba del valor del medicamento para prolongar la vida. La PFS mide el tiempo que una persona vive sin que la enfermedad empeore. “En un ensayo sobre cáncer, la regla de oro es la supervivencia global; gracias a la rápida inscripción en este ensayo, pudimos cambiar de rumbo y obtener ese tipo de datos”, afirma Philip. El estudio comenzó el 9 de noviembre de 2018, y se prevé que la lectura del criterio de valoración principal será en el cuarto trimestre de 2021.

Más investigación

Devimistat también se está estudiando en combinación con gemcitabina y nab-paclitaxel en ensayos en fases iniciales sobre cáncer de páncreas. También se está investigando como neoadyuvante con quimioterapia, dice Philip.

“Creo que empezaremos a examinar posibles biomarcadores que indiquen cuáles pacientes pueden beneficiarse más del medicamento”, afirma Philip. “Podríamos intentar ver si esto ayuda con la inmunoterapia. Hay mucho margen para investigar y diseñar ensayos clínicos inteligentes”.

La FDA ha designado al devimistat medicamento sin interés comercial para el tratamiento de cáncer de páncreas, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, linfoma de Burkitt, linfoma de linfocitos T periféricos, sarcoma de tejido blando y cáncer de vías biliares.

Dado que casi todos los pacientes con cáncer de páncreas tienen metástasis o micrometástasis, es importante “que se hagan descubrimientos en ambos extremos del espectro”, añade Philip. “Por un lado, se necesita detección más temprana y por otro lado, mejores medicamentos sistémicos para el cáncer de páncreas”, afirma.


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