Nuevo ensayo para hallar biomarcadores que orienten el tratamiento

Investigadores de todo el mundo están explorando nuevas maneras de tratar el cáncer de páncreas metastásico con más eficacia.

Aunque ha habido cierto progreso, aún hay muchos pacientes que no reaccionan a los regímenes quimioterapéuticos convencionales de gemcitabina más nab-paclitaxel (GA) o FOLFIRINOX modificado (mFFX). Lo que complica aún más la situación es que el descubrimiento de esta falta de reacción a menudo se produce después de que los pacientes ya están debilitados por el avance de la enfermedad o por los efectos secundarios del tratamiento. Con el objetivo de hacer frente a estos problemas, los científicos médicos están investigando un enfoque diferente: estudiar las células que se encuentran dentro de los tumores de páncreas malignos para hallar biomarcadores que puedan proporcionar una pista y de esta manera orientar mejor la toma de decisiones sobre el tratamiento.

Un estudio de este tipo se titula PASS-01: Estratificación de la firma del adenocarcinoma de páncreas para el tratamiento. El ensayo está patrocinado por el Princess Margaret Cancer Centre (Toronto) y se realiza en colaboración con Johns Hopkins Medicine (Baltimore), Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, Nueva York), Ontario Institute for Cancer Research (Toronto), Dana-Farber Cancer Institute (Boston), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York), BC Cancer Agency (Vancouver), y Northwell Health (Long Island, Nueva York). La conducción del ensayo está a cargo del Stand Up To Cancer Pancreatic Cancer Convergence Dream Team, financiado por el Pancreatic Cancer Collective, una iniciativa de Lustgarten Foundation y Stand Up To Cancer, así como Stand Up To Cancer Canada y Pancreatic Cancer Canada.

“Nuestro ensayo PASS-01 tiene muy entusiasmados a los pacientes y a los investigadores clínicos porque el objetivo es ofrecer un enfoque sobre el ‘estado de la ciencia’ para comprender mejor el cáncer de cada paciente y qué medicamentos podrían funcionar mejor”, dice la Dra. Jennifer Knox, investigadora clínica del Princess Margaret Cancer Centre y directora del estudio.

Los investigadores están empleando estrategias innovadoras de detección de biomarcadores, modelos tumorales personalizados y perfiles moleculares de alto contenido no solo para tratar a los pacientes de la mejor manera en la actualidad sino para comprender mejor y optimizar los tratamientos para los pacientes en los próximos años, expresa Knox. “Reunimos a algunos de los mejores investigadores del cáncer de páncreas de Norteamérica, y el equipo está preparado para ofrecer un resultado tangible para los pacientes lo más rápido posible”, agrega. “Esperamos que este estudio inste a los investigadores de todo el mundo a modificar sus planes de investigación para hacer mayores avances y mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas”.

“Este ensayo es absolutamente fundamental”, afirma la Dra. Elizabeth Jaffee, profesora de oncología y vicedirectora del Sidney Kimmel Cancer Center en Johns Hopkins, y directora de estudio del ensayo en Estados Unidos. Se espera inscribir a unos 150 pacientes en los centros participantes, que incluyen a los colaboradores. Si bien GA y mFFX prolongan la supervivencia en algunos pacientes, Jaffee explica que “debemos mejorar la identificación temprana de los pacientes que podrían tener mejor respuesta, no simplemente concluir que ‘esto no funciona’”.

Sobre el estudio

Los regímenes de quimioterapia con GA y mFFX siguen siendo las opciones de tratamiento convencional, pero hasta ahora, estos fármacos no tienen biomarcadores para predecir la reacción. El ensayo PASS-01 explorará por primera vez las diferencias en supervivencia sin progresión de los dos regímenes convencionales principales utilizados para cáncer de páncreas avanzado. Para el cáncer de páncreas no hay estrategias basadas en biomarcadores; tal vez esto explique la gran cantidad de fracasos en estudios de fases II y III.

En este estudio no solo se evaluarán dos regímenes de quimioterapia de tratamiento convencional sino que también se explorará si los investigadores pueden elegir el mejor para un paciente en particular desde el comienzo al evaluar el perfil molecular del tumor, las firmas de sensibilidad a la quimioterapia, la expresión de GATA6 y otros supuestos biomarcadores como indicadores de reacción a la quimioterapia. Además, en este estudio se seguirá desarrollando el uso de modelos organoides derivados de pacientes para ofrecer medicina personalizada.

Se asignará de forma aleatoria a los pacientes con un diagnóstico de cáncer de páncreas metastásico no tratado bien al grupo de GA o al de mFFX. Dado que ambos regímenes constituyen el tratamiento convencional, el tratamiento del estudio se administrará según la práctica habitual de cada institución; en ambos grupos se recomendará la terapia de mantenimiento. Las modificaciones de la dosis, el uso de antieméticos, medicamentos de apoyo y factores de crecimiento seguirán las pautas de cada institución.

El criterio de valoración primario es la supervivencia sin progresión en los grupos de GA y mFFX. Criterios de valoración secundarios son la tasa de respuesta general según RECIST 1.1 y la duración de la respuesta en los pacientes que reciben GA y mFFX. RECIST son las siglas en inglés de “criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos”. Es un conjunto de normas publicadas que definen si los tumores mejoran (“responden”), se mantienen iguales (se “estabilizan”) o empeoran (“progresan”) durante el tratamiento. Otros criterios de valoración secundarios son supervivencia general para GA o mFFX, firmas y farmacotipificación, GATA6 como biomarcador de respuesta a GA o mFFX y concordancia entre perfiles transcriptómicos de organoides y pacientes.

“Este ensayo tiene un enorme componente traslacional, y eso es lo que los pacientes con cáncer de páncreas necesitan con urgencia”, dice Jaffee. “Todo suena complicado, pero en la actualidad tenemos tecnologías increíbles con las que no contábamos hace algunos años. Estas tecnologías nos permiten avanzar mucho más rápido. Investigación traslacional simplemente significa tomar el conocimiento y la información obtenidos de la biología básica y los ensayos clínicos y aplicarlos a técnicas que puedan ayudar a satisfacer necesidades muy críticas en la atención de los pacientes. En efecto, está pensada para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes. Sabemos que los pacientes con cáncer de páncreas realmente necesitan nuevos caminos que los conduzcan a un mejor tratamiento. Con suerte, identificar ciertos biomarcadores nos ayudará a lograr mejores resultados”.

Un paso más cerca del tratamiento personalizado

Como parte del ensayo, un área de enfoque será una proteína diminuta llamada GATA6. Se está investigando si la medición de GATA6 como posible biomarcador puede ayudar a dividir los tipos de tumores de páncreas en grupos; esto ayudaría a saber cómo responderán los pacientes a los diferentes tratamientos según el subtipo del tumor. La investigación ha identificado dos subtipos generales de adenocarcinoma de páncreas: el basal y el clásico.

“Nuestra investigación muestra que la cohorte de tipo basal, o GATA6 bajo, puede ser particularmente resistente al mFFX y puede tener mejores resultados con la quimioterapia con GA”, afirma la Dra. Knox. “Estos son datos piloto de nuestro ensayo COMPASS que deben confirmarse en ensayos aleatorizados. GATA6 puede medirse fácilmente en unos pocos días a partir de una biopsia, y podría ser una herramienta predictiva para tomar decisiones clínicas. Si sabemos que elegimos el régimen más activo en vez del que no funciona, los pacientes podrían beneficiarse más de la quimioterapia de primera línea, evitar los efectos secundarios de un régimen ineficaz y tal vez sentirse suficientemente bien para probar otros tratamientos”.

“Se está realizando un importante trabajo a nivel internacional para validar ciertos biomarcadores y encontrar otros nuevos”, dice Jaffee. “Con ese trabajo y el de organoides realizado por (el Dr. David) Tuveson y otros, queda claro que estamos frente a algo importante”.

Los organoides son pequeñas estructuras tridimensionales que se desarrollan in vitro. La tecnología ha dado lugar al desarrollo de muchos modelos nuevos de cáncer en seres humanos, incluido el cáncer de páncreas. La investigación muestra que los organoides derivados de pacientes pueden predecir con rapidez y exactitud cómo el cáncer de páncreas responderá a diferentes tratamientos; esto facilitaría el uso de medicina de precisión para tratar la enfermedad.

“Puesto que los organoides derivados de pacientes (PDO) podrían servir como la personificación del paciente, es crucial validar la posibilidad de que puedan predecir de manera fiable la respuesta al medicamento y hacerlo mucho antes de exponer al paciente a los medicamentos”, expresa Knox. “Se espera que el ensayo PASS-01 valide las firmas de quimioterapia de los PDO en el cáncer de páncreas y también que evalúe otras opciones de medicamentos que los pacientes y sus médicos podrían estar dispuestos a probar. Si este ensayo tiene éxito, los pacientes vivirán más tiempo porque se podrán tomar decisiones más científicas sobre los medicamentos”.

En efecto, ese es el objetivo, dice Jaffee. “Todo este trabajo está orientado a personalizar el tratamiento de cada paciente que atendemos”, añade. “Estoy muy entusiasmada con este ensayo, pero no creo que vaya a ser un jonrón. Sí creo que nos pondrá en una posición donde ese jonrón será posible más pronto que tarde. Cada ensayo que realizamos nos lleva un paso más cerca de ese objetivo”.

Los pacientes del ensayo PASS-01 “recibirán la mayor personalización de tratamiento posible”, afirma Knox. “PASS-01 es una estrategia muy innovadora para aprender lo máximo posible del tumor de cada paciente y que no se ha implementado antes en un ensayo aleatorizado. Su éxito podría tener una gran influencia en los próximos estudios planificados y, por consiguiente, llevarnos mucho más cerca de inclinar la balanza de una manera significativa para nuestros pacientes con cáncer de páncreas”.