Nuevo ensayo clínico de fase III en reclutamiento activo

Un ensayo clínico de fase III de un nuevo medicamento busca hacer que la inmunoterapia sea más eficaz para pacientes con cáncer de páncreas metastásico.

Uno de los rasgos distintivos del cáncer de páncreas es lo que los científicos llaman el ambiente “inmunosupresor” del propio tumor. El microambiente tumoral está lleno de células que inhiben la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer, lo que lleva a una rápida progresión de la enfermedad. La inmunoterapia ha cambiado radicalmente las perspectivas para muchos pacientes con cáncer, pero hasta ahora no ha dado tan buenos resultados en el tratamiento del cáncer de páncreas. Sin embargo, existe un gran impulso para encontrar formas potenciales de mejorar la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer de páncreas, sobre todo mediante tratamientos combinados. En un nuevo ensayo clínico llamado PRISM-1, se espera poder lograr justamente ese objetivo.

El estudio, patrocinado por Arcus Biosciences, gira en torno a un inhibidor de moléculas pequeñas llamado quemliclustat. El medicamento bloquea una enzima llamada CD73, que interviene en la producción de una sustancia química llamada adenosina dentro del microambiente tumoral. La adenosina puede provocar una disminución de la reacción del sistema inmunitario al cáncer. La expresión elevada de CD73 se encuentra entre el 40 y el 60 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas, y los estudios muestran que parece correlacionarse con malos resultados clínicos.

“El quemliclustat interfiere en una vía implicada en el metabolismo de la adenosina”, explica el Dr. Zev Wainberg, M.Sc., codirector del programa de oncología gastrointestinal en UCLA Health en Los Angeles, California, e investigador principal del estudio. “Los casos de cáncer con mutación de KRAS, como más del 90 por ciento de los casos de cáncer de páncreas, son muy dependientes de esta vía. Así que bloquear la vía, en combinación con la quimioterapia, es realmente un enfoque científico muy lógico”.

Información sobre PRISM-1

Los investigadores estudian si los participantes con cáncer de páncreas metastásico viven más tiempo con un tratamiento que combina el quemliclustat más el régimen de quimioterapia de nab-paclitaxel y gemcitabina. El ensayo compara a los participantes que reciben el régimen de quimioterapia y la nueva combinación de medicamentos con otro grupo que recibe quimioterapia y un placebo. El ensayo clínico también evalúa la tolerabilidad y la seguridad.

El ensayo es aleatorizado, así que el tratamiento que reciba cada participante será elegido al azar por un programa informático. El ensayo es con “enmascaración doble”, lo que significa que ni los médicos ni los participantes decidirán, ni tampoco sabrán, quién recibe quemliclustat y quién recibe el placebo. Sin embargo, se calcula que aproximadamente dos tercios de los participantes recibirán quemliclustat además de quimioterapia. El otro tercio de los participantes recibirá quimioterapia y un placebo. Se espera que el estudio inscriba a más de 600 participantes en más de 30 centros distribuidos por todo el mundo.

“Se puede decir que tengo esperanza”, dice Wainberg. “Hace poco iniciamos la fase III y estaremos reclutando participantes activamente el próximo año. Contamos con datos muy prometedores de nuestro ensayo de fase II, así que estamos logrando avances”.

Datos prometedores del estudio de fase II

Durante una presentación en la conferencia ASCO GI 2024, Wainberg repasó los datos de un ensayo clínico de fase Ib llamado ARC-8. En el estudio, se investigó el uso del quemliclustat por sí solo o combinado con zimberelimab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína 1 de muerte celular programada, además de nab-paclitaxel y gemcitabina. Todos los participantes tenían un diagnóstico de cáncer de páncreas metastásico avanzado y ninguno había recibido tratamiento antes.

En la cohorte de 122 pacientes, aquellos que recibieron 100 mg de quemliclustat junto con quimioterapia como tratamiento de primera línea mostraron mejores desenlaces en cuanto a supervivencia en comparación con los datos de referencia históricos. El grupo que recibió quemliclustat tuvo una reducción del 37 % en el riesgo de muerte y una mejora de 5.9 meses en la mediana de supervivencia global en comparación con el grupo de control.

Según explica Wainberg, el estudio resultó “muy interesante” porque incorporó un grupo de control sintético, es decir, un grupo de control formado a partir de datos publicados previamente de pacientes tratados con gemcitabina y nab-paclitaxel, en lugar de reclutar un nuevo grupo, y utilizó la inteligencia artificial para ello. “El cáncer de páncreas es poco frecuente, por lo que hay una población de pacientes muy reducida, y esa es una de las razones para utilizar un grupo de control sintético”, señala. “La otra razón es que ya existe una gran cantidad de datos de ensayos aleatorizados de fase II y III en pacientes tratados con gemcitabina y nab-paclitaxel. Un grupo sintético es realmente muy eficiente, ya que reduce la cantidad de pacientes necesarios para un estudio, lo que acorta el tiempo del ensayo y reduce los costos”.

También se emparejaron otros parámetros entre los dos grupos, como el estado funcional ECOG (nivel de actividad física y funcionamiento diario), los antecedentes quirúrgicos y la presencia de metástasis en el hígado. La neutropenia y la anemia fueron los efectos secundarios más comunes de grado 3 o superior observados en los subgrupos que recibieron quemliclustat. 

Dado que el estudio fue bien diseñado, seguro, tolerable y contó con una población de más de 120 pacientes, “se tiene la suficiente confianza en que los resultados fueron un hallazgo real”, comenta Wainberg. “El estudio mostró mejoras significativas en la prolongación de la supervivencia en comparación con lo que típicamente observamos en pacientes con cáncer metastásico que reciben solo quimioterapia. Durante más de 30 años, ese ha sido el tratamiento convencional, y realmente necesitamos tratamientos mucho mejores para estos pacientes. Pero también necesitamos los datos aleatorizados del ensayo de fase III antes de emocionarnos más”.

Wainberg cree que investigaciones en curso como esta tendrán un efecto positivo en el cáncer de páncreas. “Ahora contamos con fármacos de inmunoterapia de segunda generación dirigidos, así como estrategias de vacunas y medicamentos dirigidos específicamente a KRAS. Tengo la esperanza de que en unos años podamos dividir esta enfermedad en diferentes cohortes y tratarla de manera más personalizada. El cáncer de páncreas es una enfermedad muy difícil y aún necesitamos aprender más sobre su biología, pero en comparación con hace solo unos años, la situación es diferente y realmente hay razones para el optimismo”.

Le alentamos a que pregunte a sus médicos sobre ensayos clínicos que puedan ser adecuados para usted. En el sitio web ClinicalTrials.gov se ofrecen más detalles sobre este ensayo y muchos otros. Puede visitar el buscador de ensayos clínicos de Let’s Win para obtener una lista de todos los ensayos clínicos activos sobre el cáncer de páncreas.