Investigación: La próxima generación

La ciencia está en constante evolución. Se desarrolla a partir de innovaciones y avances previos para mejorar nuestra comprensión del cáncer.  

Cada generación de investigadores aporta ideas novedosas sobre cómo podemos lograr el objetivo final de prolongar la vida e, incluso, potencialmente encontrar la cura del cáncer de páncreas. 

Let’s Win, junto con la American Association for Cancer Research (AACR), se enorgulleció de apoyar la asistencia de varios investigadores en formación a la Conferencia especial de la AACR 2024: Avances en la investigación del cáncer de páncreas, que se realizó del 15 al 18 de septiembre en Boston, Massachusetts. La asistencia a la conferencia garantiza que estos investigadores en formación no solo estarán al tanto de algunos de los últimos avances sobre el cáncer de páncreas, sino que también tendrán la oportunidad de reunirse con investigadores consolidados y presentar su trabajo. Descubra cómo estos jóvenes científicos esperan lograr un cambio.

Mallory Roach y Jonathan DeLiberty: Inhibición de la vía de la autofagia

Jonathan DeLiberty y Mallory Roach actualmente son estudiantes de doctorado en el laboratorio de Kirsten Bryant, Ph.D. en la UNC School of Medicine (Chapel Hill, Carolina del Norte). Roach obtuvo su licenciatura en biología celular y genética en la Purdue University (West Lafayette, Indiana) mientras que DeLiberty obtuvo su licenciatura en química con una especialización en neurociencia en la University of Pittsburgh (Pennsylvania).  

Sus investigaciones se centran en mejorar la inhibición de la vía de la autofagia en el cáncer de páncreas, que depende tanto de la señalización de KRAS mutado como de la autofagia, un proceso metabólico en el que una célula puede esencialmente digerir sus propios orgánulos y proteínas y reciclar sus componentes para sobrevivir. Cuando se inhibe la vía de señalización de KRAS, las células del cáncer de páncreas aumentan aún más este proceso de autofagia, lo que indica que podría estar ayudando a las células cancerosas a volverse resistentes a la inhibición de KRAS. Si bien trabajos previos han indicado que hay beneficios de inhibir tanto la autofagia como la señalización de KRAS MAPK, no ha habido mucho éxito con esta combinación en la práctica clínica. Al inhibir simultáneamente la señalización de KRAS y la vía de la autofagia mediante el tratamiento con dos medicamentos, Roach y DeLiberty han encontrado una combinación de medicamentos eficaz para eliminar las células del cáncer de páncreas.

Roach reconoce que su profesor de biología de la secundaria le ayudó a comprender cómo una sola mutación en el ADN podría producir cambios en la función de las proteínas y, eventualmente, el cáncer. En el futuro, Roach espera pasar a una posición en la industria donde pueda ayudar a desarrollar nuevos tratamientos.

DeLiberty supo que quería ser científico desde chico. Su madre es científica en la University of Delaware, por lo que creció con microscopios de juguete y, en ocasiones, tuvo la oportunidad de acompañar a su madre al trabajo. Uno de sus eventos favoritos cada año era ayudar en el Día de la Costa, un evento organizado por la University of Delaware en la Bahía de Chesapeake que mostraba investigaciones realizadas para estudiar y proteger el medioambiente costero. Esto lo entusiasmó para realizar investigaciones prácticas para mejorar el mundo. Una vez que obtenga su doctorado, que pronto defenderá, DeLiberty espera trabajar en el campo de la biotecnología, específicamente en la fase inicial de investigación para continuar identificando nuevos objetivos y caracterizando nuevos medicamentos con el fin de desarrollar tratamientos más eficaces para tratar el cáncer de páncreas.

Jaewon Lee: Tratamiento dirigido al microambiente tumoral

Jaewon Lee, M.D., actualmente becario de oncología quirúrgica en la UNC School of Medicine, recuerda su fascinación con las vías metabólicas y las cascadas de señalización dentro de la célula mientras trabajaba en un laboratorio hacia el final de sus estudios de pregrado en la Tufts University (Boston, Massachusetts). Lee obtuvo su título de médico en la Tufts University School of Medicine y realizó su residencia en cirugía general en el Cedars-Sinai Medical Center (Los Ángeles, California). También recibió formación adicional como investigador en el MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas) entre su segundo y tercer año de residencia.

En la AACR, Lee y sus colegas presentaron un resumen sobre el subtipo de fibroblastos asociado al cáncer. Muchos grupos han demostrado que los subtipos intrínsecos de un tumor son pronósticos y, potencialmente, tienen valor terapéutico en términos de predecir la respuesta a las quimioterapias de primera línea. El subtipo de fibroblastos asociado al cáncer es más reciente y tiene menos datos, pero, debido al gran interés en los tratamientos dirigidos al microambiente tumoral en el cáncer de páncreas, el grupo planteó la hipótesis de que los subtipos de fibroblastos podrían predecir la respuesta a los tratamientos que modulan el estroma.

Con ese fin, trabajaron en colaboración con HonorHealth (Phoenix, Arizona), donde llevaron a cabo un pequeño ensayo de un solo grupo en el que los pacientes recibieron un tratamiento citotóxico combinado (gemcitabina, nab-paclitaxel y cisplatino) y paricalcitol, un agonista de la vitamina D que puede normalizar el estroma del cáncer de páncreas. Al aplicar la subtipificación de fibroblastos a diferentes conjuntos de datos, sabían que los subtipos de fibroblastos pueden ser pronósticos de la supervivencia general. Descubrieron que su régimen de tratamiento normaliza las diferencias de supervivencia entre los subtipos de fibroblastos y que la mediana de la supervivencia del subtipo más agresivo parece prolongarse. Esto abre la puerta a posibles ensayos clínicos en los que los investigadores pueden integrar subtipos de fibroblastos en tratamientos que modulan el estroma.

Lee espera convertirse en oncólogo quirúrgico académico y combinar una práctica clínica para tratar a pacientes con cánceres gastrointestinales y un programa de laboratorio traslacional para estudiar más a fondo los clasificadores del cáncer, con un enfoque en las plataformas de biopsia líquida.

Vincent Bernard: Evaluación de los efectos de la radiación en las células cancerosas y el microambiente

Para Vincent Bernard, M.D., Ph.D., los juegos de química de su infancia, junto con algunos mentores increíbles, inspiraron su interés en la ciencia y su emoción por el descubrimiento. Bernard, quien actualmente es becario de oncología radioterápica en MD Anderson, obtuvo su M.D./Ph.D. mediante una colaboración entre la Escuela de Medicina de la Universidad de Puerto Rico (San Juan) y MD Anderson.

El papel de la radioterapia en el tratamiento del cáncer de páncreas está evolucionando. Puede mejorar el control de la enfermedad local, especialmente en los casos en los que la cirugía no es una opción, pero el desafío es identificar qué pacientes se benefician más. En el estudio presentado en la AACR, Bernard y sus colegas analizaron un conjunto único de muestras de tejido de cáncer de páncreas para evaluar los efectos de la radiación tanto en las células cancerosas como en el microambiente tumoral. Mediante el uso de técnicas avanzadas como la secuenciación de ARN de una sola célula y la transcriptómica espacial, descubrieron que las células cancerosas que sobreviven a la radiación muestran alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos y los metales, lo que revela nuevos objetivos terapéuticos posibles para usar en combinación con la radioterapia. Además, sus hallazgos sugieren que la radiación revela objetivos contra las células inmunosupresoras, lo que ofrece la posibilidad de cambiar la respuesta inmunitaria hacia un estado más proinflamatorio y antitumoral. Estos conocimientos podrían ayudar a orientar futuros ensayos que combinen inmunoterapia con radiación para mejorar los resultados del tratamiento.

El objetivo final de Bernard es convertirse en médico científico especializado en oncología radioterápica y liderar su propio laboratorio de investigación mientras también atiende a pacientes con cáncer gastrointestinal, con un enfoque en el cáncer de páncreas.

Chaitanya Parikh: Administración local de ARNm

Chaitanya Parikh actualmente es estudiante de cuarto año de doctorado en el  Ruscetti Lab en la UMass Chan Medical School (Worcester, Massachusetts). Obtuvo su licenciatura en biotecnología en el Vellore Institute of Technology, India, y su maestría en biotecnología en la Texas A&M University (College Station).

Parikh comenta que, al provenir de una familia sin antecedentes científicos, su camino hacia la investigación fue profundamente personal. Su motivación fue la pérdida de un familiar cercano que, a pesar de llevar un estilo de vida saludable, padeció cáncer y luego falleció a causa de esta enfermedad. Esta experiencia, según él, despertó una profunda curiosidad sobre por qué se forma el cáncer y por qué, en algunos casos, es tan difícil de curar.

Su mentor, Marcus Ruscetti, y sus colegas identificaron previamente una combinación de tres medicamentos que desencadenó una respuesta inmunitaria contra el cáncer de páncreas con mutación en KRAS en ratones. Sin embargo, las toxicidades asociadas con la combinación de los tres medicamentos limitan su traducción clínica. Para abordar esto, Parikh y sus colegas exploraron los mecanismos inmunitarios subyacentes y concluyeron que estos medicamentos inducían la secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias importantes para atraer y activar células inmunitarias en los tumores.

A través de la tecnología de ARNm, administraron ARNm que codifican citocinas directamente al tumor, lo que llevó a una activación inmunitaria significativa, al control del tumor y a una supervivencia prolongada en ratones, incluso con solo una dosis. Ahora están mejorando este enfoque combinando ARNm de citocinas con ARNm de antígenos e inhibidores de puntos de control inmunitario como el anti-PD-1, inmunoterapias que actualmente se están probando en la clínica. Esto es importante porque la administración local de ARNm directamente al tumor mitiga el riesgo de toxicidades fuera del objetivo, una preocupación importante con muchos tratamientos actuales, y también puede mejorar los regímenes de inmunoterapia que hasta ahora no han demostrado ser viables en el cáncer de páncreas.

Akiko Sagara: Una mejor comprensión de las IPMN

La Dra. Akiko Sagara, M.D., Ph.D., becaria postdoctoral en el Maitra Laboratory de MD Anderson, decidió estudiar medicina en la escuela secundaria, ya que siempre se sintió atraída por una carrera que le permitiera ayudar a las personas. Nacida y criada en Japón, obtuvo su título de médica en la Kyushu University School of Medicine y completó su doctorado en la Graduate School of Medical Sciences, ambos en la Kyushu University (ciudad de Fukuoka, Japón), donde se concentró en desarrollar tratamientos dirigidos al estroma en el cáncer de páncreas. Sagara ideó un sistema de detección de medicamentos destinado a inhibir la actividad de las células estrelladas pancreáticas, que son abundantes en el estroma.

Se concentra en investigar las consecuencias funcionales de la pérdida recurrente de RNF43 en los neoplasmas mucinosos papilares intraductales (IPMN), que son lesiones quísticas precursoras del cáncer de páncreas. Descubrió un mecanismo novedoso mediante el cual la pérdida de RNF43 impulsa la reprogramación metabólica en los IPMN, lo que genera un aumento en la biogénesis mitocondrial y una dependencia de la fosforilación oxidativa (OXPHOS). Esto se atribuye en gran medida a un nivel elevado de IRE1, que se localiza en las MAM para promover la formación de ERMCS. Estos hallazgos destacan una posible vulnerabilidad terapéutica en las lesiones precursoras.

La pasión de Sagara por la investigación del cáncer de páncreas comenzó cuando era residente de cirugía y vio a pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Su tiempo con estos pacientes la influenció profundamente y la llevó a comprometerse a concentrarse en la detección temprana y la intervención terapéutica del cáncer de páncreas, ya que estos factores son clave para mejorar los resultados en los pacientes.

Sagara aspira a establecerse como médica científica independiente e integrar la investigación y la práctica clínica para profundizar en la comprensión del cáncer de páncreas y contribuir al desarrollo de tratamientos más eficaces.

Vasiliki Liaki: Optimización de los tratamientos dirigidos

Vasiliki Liaki, Ph.D., se especializa en la terapéutica molecular del cáncer de páncreas. Completó sus estudios de doctorado en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, España, bajo la supervisión del profesor Mariano Barbacid. Actualmente, como becaria postdoctoral junior, está concentrada en la investigación sobre la resistencia a los inhibidores de KRAS. También investiga los mecanismos moleculares de los tumores metastásicos de páncreas, con el objetivo de desarrollar más tratamientos dirigidos combinados. 

Liaki, originaria de Grecia, obtuvo su licenciatura en biología en la National and Kapodistrian University of Athens. Antes de unirse a su laboratorio actual en el CNIO, completó su maestría en la University of Cologne (Köln, Alemania), donde se especializó en modelos genéticos de ratón y mecanismos de respuesta al daño del ADN bajo la supervisión del profesor Christian Reinhardt.

Ella y sus colegas han desarrollado una nueva estrategia terapéutica dirigida contra la red de señalización del oncogén KRAS, que se enfoca en la expresión de EGFR, RAF1 y STAT3, lo que ha llevado a la regresión completa de tumores de páncreas en modelos preclínicos mediante enfoques genéticos y farmacológicos.

En el futuro, le gustaría seguir formando parte de la comunidad académica y trabajar en estrecha colaboración con la industria farmacéutica. Con su formación en bioinformática y su conocimiento sobre cómo traducir grandes datos en tratamientos dirigidos, eventualmente le gustaría poder validar la eficacia de combinaciones farmacológicas dirigidas en diferentes modelos preclínicos de cáncer de páncreas.

Atribuye a su padre, profesor de física, así como a su profesor de biología de la escuela secundaria, el haberle ayudado a desarrollar su interés temprano en las ciencias.

Lu Han: Nuevas perspectivas sobre los fibroblastos asociados al cáncer de páncreas

Lu Han, Ph.D., está cursando estudios postdoctorales en biología del cáncer en la Medical University of South Carolina (Charleston), donde también se desempeña como profesora asistente. Realizó estudios de pregrado en biotecnología en la China Pharmaceutical University (Nanjing) y obtuvo su doctorado en biología del desarrollo y molecular en la University of Cincinnati (Ohio).

Su trabajo de investigación se centra en los fibroblastos asociados al cáncer de páncreas, que son un tipo particular de células que rodean las células cancerosas del páncreas. Investiga cómo ciertos principios del desarrollo fetal pueden regular la interacción entre los fibroblastos y las células cancerosas. Una mejor comprensión de estas interacciones puede ayudar a descubrir nuevas formas de combatir la formación del cáncer al modificar la forma en que los fibroblastos interactúan con las células cancerosas.

Han estudió las interacciones entre células durante la organogénesis fetal en su trabajo de tesis doctoral y quedó fascinada por cómo las interacciones celulares están bien coordinadas y son esenciales para los procesos biológicos. Persiguió este interés en el contexto del cáncer de páncreas, que es uno de los órganos derivados de la estructura embrionaria que estudió durante su doctorado. 

En el futuro, le gustaría realizar una investigación profunda sobre cómo los principios del desarrollo regulan los fibroblastos en el microambiente del cáncer de páncreas. También le gustaría asesorar a tres o cuatro estudiantes de doctorado o becarios postdoctorales.