La Conferencia especial de la AACR destaca los avances en la investigación de cáncer de páncreas

Kiran Foster, Flickr

La tasa de supervivencia a cinco años después del diagnóstico es de alrededor el 13 %. Es, por tanto, esencial disponer de un tratamiento innovador y eficaz para el cáncer de páncreas.

La buena noticia es que la reciente reunión de la AACR puso de manifiesto que hay iniciativas a nivel mundial no solo para conocer mejor el cáncer de páncreas, sino también para encontrar mejores formas de tratar esta enfermedad.

La Conferencia especial de la AACR 2024 sobre investigación del cáncer: Avances en la investigación del cáncer de páncreas reunió a más de 600 expertos —el mayor grupo de asistentes hasta la fecha— y fue la mayor de las conferencias especiales de la AACR sobre enfermedades específicas. Más de 250 presentaciones en formato póster y 51 presentaciones orales abarcaron diversos temas como por ejemplo caquexia, inmunología e inmunoterapia y el microambiente tumoral. La reunión de este año tuvo un marcado carácter clínico y demostró cómo el trabajo de investigación se traduce en atención al paciente.

En los laboratorios se llevan a cabo numerosos nuevos proyectos que se están trasladando al ámbito clínico. Un tema importante durante toda la conferencia fue que la terapia individualizada está más cerca que nunca. Como siempre, Let’s Win brinda un breve resumen de varias presentaciones; en los próximos meses trataremos en profundidad más información proveniente de la AACR.

Caquexia, dieta y metabolismo

Teresa Zimmers, Ph.D., de Oregon Health & Science University Knight Cancer Institute en Portland, Oregón, presentó un resumen de la investigación preclínica sobre inflamación y caquexia. Esta investigación identificó la citocina IL-6 como posible diana para reducir la caquexia. Los estudios indican que la caquexia contribuye más a la mortalidad en estadios más bajos de la enfermedad, y que la expresión de IL-6 es suficiente para inducir caquexia en ratones. El bloqueo de IL-6 previene la caquexia en ratones.

Zimmers presentó los resultados de un ensayo aleatorizado de fase II para evaluar la eficacia de gemcitabina/nab-paclitaxel (gem/nab) con o sin tocilizumab (toc) como tratamiento de primera línea para cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico. En pacientes con enfermedad avanzada, la adición de tocilizumab a gem/nab no mejoró la tasa de supervivencia global a los 6 meses. Si bien hubo más pacientes vivos a los 18 meses en el grupo que recibió gem/nab/toc, las tasas de supervivencia a más de 24 meses no fueron diferentes entre los grupos. 

En los criterios de valoración de caquexia no hubo diferencias en la pérdida de peso a los dos o cuatro meses, pero con tocilizumab se evitó la pérdida de músculo, en comparación con placebo. Subió la proporción de pacientes que aumentaron su masa muscular o la mantuvieron estable. No hubo cambios en la pérdida de grasa. Este ensayo aporta pruebas de que la IL-6 puede mediar en la pérdida de músculo, y da la oportunidad de seguir buscando marcadores de respuesta al tratamiento y de identificar dianas adicionales.

Andrew Hendifar, M.D., de Cedars-Sinai Medical Center, Los Ángeles, California, revisó varios ensayos sobre cáncer de páncreas y caquexia. Entre los más prometedores figura un estudio que comparó la administración de tres dosis de un medicamento llamado ponsegromab con la administración de placebo en 187 personas con cáncer de células no pequeñas de páncreas o colorrectal y concentraciones séricas elevadas de GDF-15. Casi tres cuartas partes de los participantes tenían cáncer en estadio IV.

Después de recibir una inyección subcutánea cada cuatro semanas durante 12 semanas, los pacientes que recibieron la dosis alta habían aumentado 3 kg más de peso que los que recibieron placebo. También se observaron aumentos de peso de 1.33 kg y 2.08 kg respectivamente con la dosis baja y media, en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron todas las dosis de ponsegromab superaron al grupo de placebo a partir de la cuarta semana del ensayo.

El aumento de peso con ponsegromab en comparación con placebo osciló entre el 2.02 % para la dosis baja y el 5.61 % para la dosis alta. También se observaron mejoras moderadas en apetito y caquexia y un aumento de la actividad física en los pacientes tratados con ponsegromab, en comparación con los tratados con placebo. Con la dosis alta, se produjeron mejoras significativas en las medidas de anorexia y actividad, así como en músculo esquelético.

Inmunología e inmunoterapia

Jashodeep Datta, M.D., de la University of Miami Miller School of Medicine (Florida), presentó un trabajo que muestra cómo el regulador central de la resistencia al tratamiento del cáncer de páncreas es la señalización de TNF derivado de neutrófilos. Los neutrófilos inmaduros son los primeros centinelas de un cáncer de páncreas en desarrollo. Las investigaciones muestran la relación entre los genotipos tumorales de alto riesgo que existen en el cáncer de páncreas y los actores moleculares y celulares específicos (los neutrófilos inmaduros) que intervienen en la creación de redes inmunosupresoras en el microambiente del tumor pancreático.

Gurcan Gunaydin, M.D., Ph.D., de Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, presentó su trabajo sobre cómo superar el hecho de que el cáncer de páncreas tiene una carga mutacional de baja a intermedia, y qué iniciativas hay para ampliar el panorama de antígenos seleccionables. En el trabajo presentado, los investigadores emplearon doce organoides de pacientes con cáncer de páncreas para purificar y enriquecer el componente maligno en muestras tumorales de baja celularidad. Entre otras actividades de tecnología avanzada, se realizaron amplios perfiles genómicos y transcriptómicos para permitir la identificación de mutaciones y la tipificación HLA. Los investigadores demostraron que los epítopos crípticos derivados de la traducción aberrante en el cáncer de páncreas representan una clase de antígenos especialmente prometedora para las terapias inmunológicas de nueva generación.

Estroma y microambiente tumoral

David DeNardo, Ph.D., de Washington University School of Medicine en St. Louis, Missouri, explicó cómo la resistencia terapéutica se atribuye en gran medida a un singular microambiente tumoral en el que abundan los fibroblastos asociados con el cáncer (CAF). Recientemente se identificaron distintas poblaciones de CAF, pero los impulsores fenotípicos y el impacto específico de la heterogeneidad de los CAF no están claros aún. En el estudio presentado, se identificó una subpoblación de CAF miofibroblásticos senescentes (senCAF) en cánceres de páncreas de ratón y humanos. Estos senCAF son un subconjunto fenotípicamente distinto de los CAF miofibroblásticos que se encuentran cerca de los conductos tumorales, y se acumulan a medida que el cáncer de páncreas avanza. La disminución de células estromales senescentes en modelos genéticos y farmacológicos de cáncer de páncreas redujo la inmunosupresión por macrófagos, retrasó la progresión tumoral y aumentó la capacidad de respuesta a la quimioterapia. Los hallazgos demuestran que los senCAF favorecen la progresión de la enfermedad y la disfunción de las células inmunitarias.

Max Wattenberg, M.D., de University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Filadelfia, Pensilvania, presentó un estudio que muestra cómo la combinación de dos tratamientos que activan las células mieloides puede ser eficaz para tratar el cáncer de páncreas. Descubrió que la acción combinada sobre los receptores CD40 y Dectin-1, que activan las células mieloides, puede desencadenar una potente inmunidad antitumoral. Las células mieloides de los tumores sólidos expresaban receptores de activación, como el receptor de reconocimiento de patrones Dectin-1 y del miembro de la superfamilia de receptores del TNF CD40. En modelos de ratón de cáncer de páncreas resistente a inhibidores de puntos de control, se erradicaron los tumores a través de la coactivación de Dectin-1, mediante terapia sistémica con β-glucano, y CD40, con tratamiento con anticuerpos agonistas. El uso de un método doble destaca el potencial de las células mieloides como potentes combatientes del cáncer, especialmente contra un tipo de tumor particularmente resistente que no respondió a terapia única.

Medicamentos contra RAS

Los nuevos medicamentos anti-RAS ocuparon un lugar destacado en la reunión. Hubo dos sesiones plenarias y un debate dedicados al tema. Let’s Win ha cubierto gran parte de esta investigación y, aunque los datos clínicos parecen prometedores, la resistencia sigue siendo un reto. Afortunadamente, y con la esperanza de identificar mejores terapias combinadas, se están realizando trabajos para conocer los diversos mecanismos de resistencia.

La actualización presentada por Mallika Singh, Ph.D., de Revolution Medicines, Redwood City, California, sobre el medicamento en investigación RMC-6236 fue particularmente interesante. Se trata del primer medicamento dirigido diseñado para inhibir directamente todas las formas principales de RAS oncogénico (los principales impulsores del cáncer de páncreas). Ha demostrado actividad antitumoral y un perfil de seguridad favorable en una gran población de pacientes con cáncer de páncreas previamente tratados. Está previsto realizar un ensayo de fase III.

Enfoques personalizados y subtipos

Grainne O’Kane, M.D., de Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canadá, presentó una actualización sobre los datos clínicos y mecánicos del ensayo clínico PASS-01. Los investigadores siguen observando regularmente diferencias de supervivencia global entre la cohorte que recibe FOLFIRINOX (FFX) y la cohorte que recibe gemcitabina/nab-paclitaxel (GnP). Actualmente la supervivencia global es mayor con GnP. Contamos con datos de perfiles moleculares del 90 % de los pacientes, lo que permite analizar subgrupos y factores predictivos de respuesta. Lo que han descubierto es que el subgrupo de tipo basal es la variable de pronóstico más predictiva, con peores desenlaces. Este grupo respondió mal al FFX. Los riesgos epidemiológicos como tabaquismo y obesidad no se asocian con los subtipos basal o clásico. Todos los pacientes negros y afroamericanos de la cohorte presentaban mutaciones de KRAS.

Nicholas Woods, Ph.D., de University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska, y Jose G. Trevino, II, M.D., jefe de cirugía en VCU Massey Cancer Center de Richmond, Virginia, realizaron un estudio sobre los subtipos de cáncer de páncreas en grupos minoritarios. Para identificar las características moleculares que pueden contribuir a las disparidades raciales de salud en el cáncer de páncreas, los investigadores utilizaron espectrometría de masas cuantitativa para determinar las firmas proteómicas exclusivas del origen racial del tumor en una cohorte de nueve pacientes negros y 29 blancos. Este análisis del proteoma tumoral reveló que entre estos grupos, 183 proteínas se expresan de forma diferente. La proteína con mayor expresión en los tumores de pacientes negros en comparación con los blancos fue Ring Finger Protein 2 (RNF2). Esta proteína funciona como represor transcripcional epigenético en procesos de desarrollo con diferenciación celular. También se asocia con peores desenlaces. Los pacientes de raza negra tienen más subtipos inflamatorios de tipo basal, lo que puede contribuir a peores desenlaces. Los investigadores de Massey cuentan con una subvención multidisciplinaria de cinco años denominada United for Health Equity – Living PDX Program (U4HELPP), cuyo objetivo es desarrollar más de 500 nuevos modelos de cáncer derivados de pacientes, con especial atención a las poblaciones subrepresentadas con cáncer de mama y de páncreas.