Día uno de la Conferencia virtual especial de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (American Association for Cancer Research, AACR): Cáncer de páncreas

La Conferencia virtual especial de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (American Association for Cancer Research, AACR) demuestra que, a pesar de la pandemia en curso, la investigación sobre el cáncer de páncreas no ha reducido el paso.

Laboratorios de investigación de todo el país, y también de todo el mundo, continúan su variado y novedoso trabajo para comprender mejor el cáncer de páncreas. El objetivo es transformar este conocimiento en nuevos enfoques de tratamiento que podrían beneficiar a más pacientes. Como hacemos cada año, Let’s Win le acercará los momentos destacados del evento de dos días que se realizó el 29 y el 30 de septiembre de 2021. Cubriremos parte de esta investigación con más profundidad en los meses venideros.

Los copresidentes de la conferencia de este año incluyen al Dr. Andrew M. Lowy, University of California, San Diego (La Jolla); la Dra. Marina Pasca di Magliano, Ph.D., University of Michigan Medical School (Ann Arbor); el Dr. Robert H. Vonderheide, D.Phil., de University of Pennsylvania Medicine, Abramson Cancer Center (Filadelfia); y la Dra. Jen Jen Yeh, University of North Carolina (Chapel Hill). La conferencia cuenta con el apoyo principal de Lustgarten Foundation y un importante apoyo de Pancreatic Cancer Action Network (PanCAN).

Estos son algunos momentos destacados del día uno.

Discurso inaugural de una estrella en ascenso: subtipos moleculares y vulnerabilidades en el cáncer de páncreas

El discurso inaugural de una estrella en ascenso estuvo a cargo del Dr. Andrew Aguirre, de Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts. En el cáncer de páncreas, no hay dos tumores iguales. Aguirre analizó datos sobre la heterogeneidad o las diferencias de los tumores de cáncer de páncreas y cómo una mejor comprensión de las características particulares del tumor de un paciente pueden llevar a opciones terapéuticas diferentes. Con miles de genomas de cáncer de páncreas publicados, los investigadores ahora saben más acerca de los iniciadores del cáncer de páncreas y la frecuencia de dichos iniciadores.

Por ejemplo, la mayoría de los casos de cáncer de páncreas (más del 90 por ciento) tienen mutaciones de KRAS. Los tumores raros que no contienen mutaciones de KRAS, denominados tumores KRAS de tipo salvaje (wild-type, WT), a menudo tienen otras mutaciones que pueden ser susceptibles de determinados tratamientos. Por ejemplo, muchos tumores KRAS WT contienen mutaciones germinales o somáticas en los mecanismos de reparación del ADN y son sensibles a los tratamientos con platino. Los investigadores también han definido dos subtipos principales de cáncer de páncreas: el tipo “clásico” y el tipo “basal”. A diferencia del tipo “basal”, los estudios en curso muestran que el tipo “clásico” de cáncer de páncreas tiene en general un pronóstico mejor y tiende a ser más sensible a la quimioterapia. Pero investigaciones adicionales muestran que estos dos tipos también son muy plásticos, lo que significa que cada tipo puede contener células con ambas características. En otras palabras, un tipo “clásico” puede contener algunas células “basales” y viceversa. Además, estos tipos pueden cambiar o sufrir una transición. La investigación sigue utilizando la secuenciación de células individuales de biopsias y organoides para comprender mejor estos subtipos y cómo tratarlos de la mejor manera.

Se están realizando esfuerzos dirigidos a KRAS, la denominada mutación “no quimiomodulable”, y están resultando prometedores. De hecho, existen fármacos que pueden inhibir a los mutantes de KRAS comunes en el cáncer colorrectal y de pulmón, y se están generando nuevos fármacos para las mutaciones comunes en el cáncer de páncreas. La investigación en el cáncer colorrectal y de pulmón muestra que los fármacos para KRAS son eficaces inicialmente, pero estos tumores desarrollan rápidamente resistencia al tratamiento. Los científicos están trabajando para comprender mejor las vías que generan esta resistencia y están realizando análisis para identificar mejor nuevos objetivos en combinación con KRAS en el cáncer de páncreas.

Sesión 1: Aplicación de la inmunoterapia en curso

La inmunoterapia ha cambiado radicalmente el tratamiento de algunos tipos de cáncer como el melanoma y el cáncer de pulmón. Los investigadores quieren hacer que la inmunoterapia también sea una realidad para el cáncer de páncreas. La buena noticia es que una mejor comprensión de la inmunología del cáncer de páncreas está avanzando hasta el punto en que el conocimiento de esta biología subyacente se está aplicando como nuevos enfoques en el consultorio. Las siguientes presentaciones resaltan los diferentes enfoques que pueden ayudar al sistema inmunitario a destruir los tumores de cáncer de páncreas.

Células dendríticas, piedra angular de la inmunidad tumoral en el adenocarcinoma pancreático ductal: los inhibidores de los puntos de control actúan al liberar un freno natural en el sistema inmunitario, de modo que las células inmunitarias, denominadas linfocitos T, reconozcan a los tumores y los ataquen. Pero en el caso del cáncer de páncreas, hay una falta de respuesta a los inhibidores de los puntos de control de los linfocitos T. Los investigadores están tratando de entender por qué. Según David G. DeNardo, Ph.D. (Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri), la falla no se debe a una falta de linfocitos T, ya que estas células inmunitarias infiltran el tumor en más del 30 por ciento de los casos. El problema es que no interactúan con el tumor, lo que puede deberse a una falta de especificidad del antígeno o a una falta de instrucciones sobre cómo atacar el tumor. Otro tipo de célula inmunitaria, las células dendríticas, podrían proporcionar una clave. En otros tipos de cáncer, la presencia de las células dendríticas se correlaciona con la respuesta a los inhibidores de los puntos de control.  Las células dendríticas están alteradas en los modelos animales de cáncer de páncreas así como en los tumores humanos. Los investigadores están estudiando enfoques para expandir y madurar las células dendríticas en modelos animales de cáncer de páncreas. El tratamiento con dos moléculas, el ligando Flt3 y el ligando CD40, tiene efectos sinérgicos que producen mejores resultados en los modelos animales. CD40 es un miembro de la superficie celular de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral y Flt3L es una citocina que sensibiliza a las células dendríticas. Actualmente, se está poniendo en marcha un ensayo clínico para probar la combinación de CD40 (CDX-1140) y Flt3L (CDX-301) en pacientes con cáncer de páncreas resecable.

Inmunoterapia en combinación: el Dr. Erkut H. Borazanci de HonorHealth/TGen (Scottsdale, Arizona) presentó datos de un ensayo clínico del laboratorio de Daniel D. Von Hoff de Translational Genomics Research Institute (TGen) en Phoenix, Arizona. En este ensayo de fase II que prueba la combinación de nivolumab (N), paclitaxel ligado a albúmina (AP), paricalcitol (P), cisplatino (C) y gemcitabina (G) (NAPPCG) se investigó la posibilidad de agregar una forma sintética de la vitamina D (paricalcitol) a una combinación de quimioterapia y un inhibidor de los puntos de control (nivolumab). Los datos, que evaluaron a 32 pacientes tratados con la combinación, resultan prometedores, ya que la mayoría de los pacientes presenta respuesta al tratamiento. Se está evaluando esta combinación en un ensayo clínico aleatorizado de seguimiento.

Se inmunoeditan neoantígenos de alta calidad en sobrevivientes a largo plazo de cáncer de páncreas: Luis A. Rojas, Ph.D., de Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, analizó las investigaciones en curso en el laboratorio del Dr. Vinod P. Balachandran. El laboratorio se enfoca en comprender la función de los neoantígenos en sobrevivientes a largo plazo. La esperanza es que ese conocimiento lleve a nuevos enfoques para inducir la inmunidad que controlará los tumores en todos los pacientes. El análisis de los sobrevivientes a largo plazo identificó las características de los antígenos de los tumores que están presentes y se reconocen en los sobrevivientes a largo plazo. Se colocarán antígenos diseñados en vacunas según estas propiedades. En el presente se está investigando ese enfoque en un ensayo con una vacuna de neoantígenos. Actualmente, el ensayo, que usa vacunas de ARNm desarrolladas por BioNTech, tiene la inscripción completa. Esperamos que los datos estén disponibles en 2022.

Sesión 2: Macrodatos

La Dra. Yeh moderó la sesión sobre macrodatos en la atención médica. Macrodatos es un término que se usa para describir cantidades masivas de información creadas por la adopción de tecnologías digitales. Los enfoques de macrodatos se están utilizando para abordar una cantidad de preguntas pendientes sobre la biología del cáncer de páncreas. La esperanza es revelar nuevos posibles objetivos de fármacos que serían difíciles de identificar mediante los métodos convencionales.

Dinámicas de la cromatina “in vivo” definen funciones coordenadas de inflamación y KRAS mutante en la tumorigénesis pancreática: el Dr. Rohit Chandwani, Ph.D., Weill Cornell Medicine, Nueva York, habló sobre el desarrollo de un modelo de ratón con KRAS mutante que se trató con ceruletida para inducir pancreatitis (inflamación). Esto permitió a los investigadores observar los cambios tempranos en las células acinares pancreáticas mientras hacen la transición a cáncer de páncreas. La buena noticia es que están viendo señales en vías específicas que pueden ser motivo de esta transición.

Caracterización genómica integradora de objetivos terapéuticos para el cáncer de páncreas: el Dr. Jimmy A. Guo, candidato a Ph.D. en Broad Institute of MIT and Harvard, (Cambridge, Massachusetts), actualmente está trabajando en Broad Institute/laboratorio de Aguirre. Habló sobre la integración de grandes grupos de datos “ómicos” para ayudar a identificar nuevos posibles objetivos a los que dirigir fármacos. El equipo ha identificado una cantidad de objetivos posibles, incluidos algunos en la superficie celular que están clínicamente validados, además de algunos objetivos novedosos. La investigación en curso ahora espera validar los objetivos posibles observando la heterogeneidad de la expresión y si estos objetivos cambian la expresión con el tratamiento quimioterapéutico.

Los adenocarcinomas pancreáticos ductales neumotrópicos con aversión al hígado están asociados con una mayor diversidad de linfocitos T periféricos y tienen una firma de expresión de genes única, independiente del subtipo, que se correlaciona de manera significativa con una supervivencia más larga: Jason M. Link, Ph.D., Oregon Health & Science University, Portland, Oregon informó sobre la investigación en curso en el laboratorio de Rosalie C. Sears, Ph.D., que se concentra en pacientes con metástasis en el pulmón. Estos pacientes sobreviven más tiempo que aquellos que tienen metástasis en el hígado.  La cohorte de pulmón es más propensa a un subtipo “clásico” de cáncer de páncreas, pero esto no explica completamente el beneficio de supervivencia. El equipo espera definir la expresión del gen que impulsa el tropismo de órganos y una mejor supervivencia. Tres características clave están surgiendo: bajo estrés de replicación (pORG), baja transición epitelial-mesenquimal (epithelial-mesenchymal transition, EMT) (pSUB) y alta diversidad de receptores de linfocitos T (T Cell Receptor, TCR) periféricos. Se están poniendo en marcha esfuerzos para encontrar formas de actuar sobre estas características de manera terapéutica.

Lea los momentos destacados del día dos para obtener más información sobre las investigaciones más recientes.