Los inhibidores de FAK

Un medicamento llamado inhibidor de cinasa de adhesión focal (FAK) podría mejorar la respuesta a la quimioterapia e inmunoterapia en algunos pacientes con cáncer de páncreas.

La FAK es una proteína en las células. Funciona de interfaz entre el interior y el exterior de la célula. La FAK tiene numerosas funciones. Regula cómo las células se vinculan entre sí para crear estructuras más grandes, cómo se mueven de un lugar a otro usando energía, el crecimiento y división celular (proliferación), y la supervivencia de las células. En el cáncer, la FAK fomenta la progresión y la metástasis.

Los tumores sólidos como los cánceres de mama, pulmón y páncreas dependen de la comunicación de la FAK. Las FAK también participan en el desarrollo del tejido fibroso del cáncer y de muchas otras enfermedades. El tejido fibroso protege a las células cancerosas porque evita que sean atacadas por el sistema inmunitario. Esto evita que ingresen al torrente sanguíneo, lo que reduce su exposición a la quimioterapia. Ahora los investigadores están analizando maneras de atacar la FAK para detener ese proceso.

“La investigación está en curso y los científicos están aprendiendo que la FAK por sí sola no es muy eficaz, según algunos resultados del ensayo”, explica el Dr. Conan Kinsey, Ph.D. de University of Utah Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City. “Sin embargo, en la actualidad hay algunos ensayos que intentan combinar un inhibidor de FAK con otro fármaco. Así que debemos esperar y ver los resultados”.

Lo que es claro para Kinsey y todos los médicos científicos especializados en cáncer de páncreas es que se necesita con urgencia desarrollar tratamientos con medicamentos más eficaces para cáncer de páncreas avanzado.  

Para esos pacientes, la terapia con medicamentos sigue siendo la columna vertebral del tratamiento. Un área importante de la investigación es el sistema de comunicación RAS. Normalmente la comunicación RAS es vital para la regulación de las redes de comunicación para la proliferación, el crecimiento y la supervivencia celular, explicar Kinsey, quien ha publicado un estudio que combina inhibidores MEK1/2 y autofagia en cánceres con mutaciones de RAS/RAF; como resultado de este trabajo, es el investigador principal en dos ensayos sobre cáncer de páncreas y gastrointestinal.

Pero igual que en otras redes de comunicación celular, con RAS todo puede salir mal. Las mutaciones en el gen RAS en los reguladores corriente arriba o corriente abajo pueden transformar la vía para inducir cáncer. “Aprendemos cada vez más, pero todavía hay muchas preguntas sin respuestas en cuanto a cómo inhibir todo este proceso”, indica Kinsey. “Con una investigación innovadora sobre fármacos combinados, a la par de ensayos clínicos bien diseñados, vamos a avanzar”.

Un nuevo ensayo

En 2022 el grupo de defensa del paciente PanCAN le otorgó a Verastem Oncology el premio Therapeutic Accelerator Award para evaluar sus tratamientos en investigación VS-6766 y el inhibidor de FAK defactinib. El premio incluye financiamiento para realizar un ensayo clínico de fase Ib/II para estos tratamientos.

Defactinib, que se administra por vía oral, es un inhibidor de FAK de moléculas pequeñas que podría prevenir la activación mediada por integrina de muchas vías posteriores de transducción de señales. Entre estas vías están las de RAS/MEK/ERK y PI3K/Akt que podrían, a su vez, inhibir la migración, proliferación y supervivencia de las células tumorales, así como también la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis tumoral). 

Más del 95 % de los casos de cáncer de páncreas presentan mutaciones de KRAS, y VS-6766 —el inhibidor de RAF/MEK de Verastem— bloquea la comunicación tumorigénica posterior de KRAS mutante. El inhibidor de FAK selectivo de Verastem, defactinib, está incluido porque tanto en estudios de laboratorio como en humanos se ha identificado que la proteína FAK puede funcionar como un posible mecanismo de resistencia a la inhibición de RAF y MEK.

El nuevo estudio está diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de avutometinib (VS-6766) y defactinib en combinación con gemcitabina y nab-paclitaxel, en pacientes con cáncer de páncreas metastásico sin tratamiento previo. El estudio, también conocido como RAMP205, contará con unos 40 participantes, y está abierto en tres centros en EE. UU.

Si los resultados de este ensayo clínico en fase inicial son positivos, se espera que la combinación de este tratamiento de investigación se incorpore en el ensayo clínico adaptativo PanCAN Precision Promise.

Enfoque en los inhibidores de FAK

A pesar de que la inmunoterapia, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios, ha tenido gran éxito para tratar algunos tipos de cáncer, su éxito ha sido mucho menor en el tratamiento de cáncer de páncreas. Los investigadores están estudiando cómo utilizar los inhibidores de FAK en combinación con fármacos de puntos de control inmunitarios y quimioterapia para retrasar la progresión de la enfermedad.

En un resumen presentado en la Reunión Anual de la ASCO de 2022, los investigadores mostraron los hallazgos de un estudio abierto, multicéntrico, de fase I con aumento de dosis y fases de expansión. El estudio fue diseñado para evaluar la seguridad y la dosis recomendada en fase II de defactinib en combinación con pembrolizumab (nombre comercial: Keytruda) y gemcitabina para pacientes con cáncer de páncreas.

Esta combinación de tres medicamentos fue bien tolerada y no produjo reacciones adversas limitantes de la dosis. Entre los 17 pacientes con cáncer refractario tratados, la tasa de control de la enfermedad fue del 58.8 %, con respuesta parcial en un caso y 9 con cáncer estable. La mediana de la supervivencia sin progresión y la supervivencia general fue de 4.2 meses y 9.1 meses respectivamente. Entre los pacientes evaluables en la cohorte de mantenimiento, la tasa de control de la enfermedad fue del 63.6 %, con un caso de respuesta parcial y seis con cáncer estable. Tres pacientes con enfermedad estable se retiraron del estudio debido a complicaciones del tratamiento o la enfermedad. La mediana de la supervivencia sin progresión y la supervivencia general fue de 5.0 meses y 8.3 meses respectivamente. 

Los investigadores concluyeron que la combinación de defactinib, pembrolizumab y gemcitabina fue bien tolerada, tuvo una eficacia preliminar prometedora y mostró un aumento en los linfocitos T infiltrantes en las biopsias del tumor luego del tratamiento. Los investigadores creen que debe considerarse una quimioterapia de base más potente en el diseño de futuros ensayos.