Día dos de la Conferencia virtual especial de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (American Association for Cancer Research, AACR): Cáncer de páncreas

En el día dos, en la Conferencia virtual especial de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (American Association for Cancer Research, AACR) se continuó la observación de cerca de los últimos avances en la investigación sobre el cáncer de páncreas.

Esta vez el enfoque estuvo en el metabolismo y la señalización de RAS, el microambiente tumoral y el gran debate sobre ratones. Estos son los momentos destacados del día dos.

Uso de un enfoque de epidemiología molecular integradora para combatir el cáncer de páncreas en la era de la medicina de precisión: Hay esperanza en el horizonte

La medicina de precisión tiene en cuenta la variabilidad individual de los genes, el entorno y el estilo de vida, lo que permite a los médicos predecir con mayor precisión qué estrategias de tratamiento y prevención para una determinada enfermedad funcionarán en qué grupos de personas. El cáncer de páncreas es una enfermedad heterogénea, y adaptar el tratamiento a cada persona es un objetivo de alta prioridad. La ponencia inaugural del día dos estuvo moderada por la Dra. Jen Jen Yeh (University of North Carolina, Chapel Hill).

Jennifer B. Permuth, Ph.D., de Moffitt Cancer Center en Tampa, Florida, habló de cómo la medicina de precisión puede beneficiar a los pacientes con cáncer de páncreas. Una de las claves es utilizar un enfoque de epidemiología molecular integradora para comprender mejor quién corre el riesgo de que sus quistes pancreáticos se conviertan en cáncer de páncreas. También es fundamental comprender las disparidades raciales en el cáncer de páncreas.

La epidemiología molecular integradora consiste en reunir la epidemiología, la ciencia de datos y la ciencia básica para comprender mejor la enfermedad. Mediante la utilización de datos clínicos y datos básicos, los científicos están desarrollando herramientas de decisión clínica, por ejemplo, para ayudar en la estratificación de la NPMI. NPMI es un acrónimo que significa neoplasia papilar mucinosa intraductal. Es un tipo de quiste que se encuentra en el páncreas. Estos quistes son benignos; sin embargo, en una minoría de casos una NPMI puede convertirse en un tumor maligno. A estas NPMI se les puede asignar un riesgo mediante el uso de una combinación de biomarcadores de miARN detectados en la sangre, datos de radiómica e información genómica. Este enfoque se está desarrollando actualmente en el marco de la asociación Florida Pancreas Collaborative.

Las disparidades raciales del cáncer de páncreas en Florida son similares a las del resto del país, con mayor incidencia y peores desenlaces entre los afroamericanos. En la actualidad, la asociación Florida Pancreas Collaborative se ha expandido a 15 centros, incluidos centros académicos y hospitales comunitarios. El grupo está estudiando una cohorte de pacientes de 500 participantes en los 15 centros y reuniendo datos clínicos y muestras biológicas para ayudar a descubrir lo que impulsa las disparidades raciales. La cohorte está compuesta de 12 por ciento de personas negras, 16 por ciento hispanas y 72 por ciento de blancos no hispanos. El equipo también está empezando a utilizar el biobanco para hacer preguntas sobre por qué la caquexia afecta más gravemente a los pacientes afroamericanos y qué se puede hacer para mejorar el tratamiento.

Sesión 3: Metabolismo y señalización de RAS

La biología del cáncer de páncreas es única. Las células malignas del cáncer de páncreas son capaces de alterar el metabolismo y así encontrar formas de sobrevivir y diseminarse en condiciones de escasez de nutrientes. Los científicos están estudiando el metabolismo del cáncer de páncreas para comprender mejor esta biología con el propósito de identificar nuevos objetivos terapéuticos posibles para frenar el crecimiento y la metástasis del cáncer de páncreas. La sesión fue moderada por el Dr. Andrew M. Lowy, University of California San Diego, La Jolla.

Ponencia principal: El estrés metabólico en la progresión y el tratamiento del cáncer de páncreas: en su laboratorio, Cosimo Commisso, Ph.D., Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (San Diego, California) y su equipo estudian las células del cáncer de páncreas y su necesidad singularmente elevada del aminoácido glutamato. Al vivir en un entorno escaso en glutamato, estas células sufren un estrés metabólico que puede producir la transición epitelial a mesenquimal (epithelial to mesenchymal transition, EMT), el primer paso para convertirse en metastásicas. El equipo está desentrañando la vía que vincula el estrés metabólico y la EMT, y está buscando nuevos objetivos terapéuticos.

Las desmetilasas Kdm6 son reguladores críticos del inicio, la progresión y la especificación del subtipo del cáncer de páncreas: la candidata a Ph.D. Laura Leonhardt (University of California San Francisco) habló sobre el papel de los cambios epigenéticos específicos que permiten el inicio y la progresión del cáncer de páncreas.

Actuar sobre la vía de la proteína de unión a elementos reguladores de esteroles en el adenocarcinoma ductal de páncreas: la becaria de posdoctorado Stephanie Myers, D.V.M. (Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland) habló la necesidad de lípidos de las células del cáncer pancreático. Estas células malignas consiguen sobrevivir a pesar de vivir en un entorno con escasos lípidos. El equipo de investigación está estudiando el papel de las vías de homeostasis de los lípidos, lo que ya ha revelado una vía de respuesta a los esteroles (proteína de unión a elementos reguladores del esterol, SREBP) muy activa, necesaria para el crecimiento. El uso de medicamentos reductores de lípidos (estatinas) y anticoagulantes (dipiridamol) pudo mostrar el crecimiento más lento de los tumores y mejorar los resultados en ratones, lo que podría sugerir que actuar sobre la SREBP es un enfoque válido para tratar el cáncer de páncreas.

La amplificación colateral del gen PTHLH vinculado al KRAS rige el crecimiento y la metástasis del cáncer de páncreas y revela una nueva vulnerabilidad terapéutica: el gen de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (parathyroid hormone-related protein, PTHrP) es adyacente al KRAS y a menudo se coamplifica con KRAS. Según Jason R. Pitarresi, Ph.D. (University of Pennsylvania, Filadelfia), el equipo ha demostrado que la amplificación de la PTHrP produce un aumento de metástasis y que el bloqueo de la PTHrP en ratones, ya sea genéticamente o con un anticuerpo, enlentece la metástasis. Este hallazgo sugiere una nueva vía para bloquear las metástasis en pacientes con cáncer de páncreas.

Sesión 4: Microambiente tumoral

El microambiente tumoral de los tumores de páncreas es heterogéneo y único y contribuye al crecimiento del tumor, la invasión, la metástasis y la evasión inmunitaria. Las células del microambiente tumoral proporcionan los nutrientes y la protección que permiten a los tumores de páncreas crecer y evadir su destrucción. Estos equipos están investigando enfoques para comprender mejor el origen de estas células y están buscando formas de desarrollar tratamientos que alteren su función y aumenten la vulnerabilidad de los tumores de páncreas. La sesión fue moderada por Marina Pasca Di Magliano, Ph.D., University of Michigan Medical School, Ann Arbor.

Hedgehog reprime la angiogénesis en el adenocarcinoma ductal de páncreas a través de una cascada paracrina mediada por Wif1: la becaria de investigación posdoctoral Marie C. Hasselluhn, Ph.D., y un equipo de Columbia University (Nueva York) están utilizando un novedoso sistema de explantes tumorales para observar tridimensionalmente cómo los tumores interactúan con el microambiente tumoral. Están investigando el papel de la vía Hedgehog en la regulación de la angiogénesis, y su investigación ya ha revelado un posible nuevo objetivo en la vía Hh para controlar la angiogénesis.

Los fibroblastos asociados al cáncer mantienen la dependencia crítica de las células cancerosas del páncreas en los lípidos exógenos: los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) proporcionan nutrientes y protección a los tumores de páncreas. Charline Ogier, Ph.D. y el equipo de Fox Chase Cancer Center (Filadelfia, Pensilvania) han desarrollado un nuevo modelo de cultivo celular que permite el cribado de tipo CRISPR para identificar objetivos en los CAF. Han identificado una proteína de la superficie celular de los CAF (TMEM16) que tiene medicamentos dirigidos clínicamente disponibles. Cuando se altera esta proteína, se produce la muerte celular.

Debate: el modelo KPC ha ayudado a producir avances en el tratamiento del cáncer de páncreas: ¿Está de acuerdo o no?

Kenneth P. Olive, Ph.D., es profesor asociado del Departamento de Medicina y director del recurso compartido Oncology Precision Therapeutics and Imaging Core (OPTIC). El núcleo de su laboratorio se basa en una infraestructura de ensayos preclínicos denominada “Hospital de ratones” (Mouse Hospital). Este esfuerzo busca tratar a los ratones con cáncer de páncreas exactamente de la misma manera en que se trata a los pacientes humanos. La profesora asociada Phoebe Phillips es becaria del Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica (National Health and Medical Research Council) y dirige el Grupo de Investigación Traslacional del Cáncer de Páncreas (Pancreatic Cancer Translational Research Group) de University of New South Wales, en Sídney (Australia).

El debate, moderado por Anirban Maitra, M.B.B.S. (University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas), se centró en la utilidad del ratón KPC en el entorno de investigación actual.

El ratón KPC ha demostrado una y otra vez su valía para “hacer avanzar esquemas terapéuticos biológicos prometedores a la clínica y disuadir el desarrollo clínico de esquemas terapéuticos ineficaces”, afirmó el Dr. Olive. Sigue siendo una herramienta importante para las investigaciones en curso y “así lo reafirman los proyectos clínicos conjuntos en curso que pasan iterativamente del ser humano al ratón y de vuelta al humano”.

La profesora asociada Phillips argumentó que “el modelo KPC, aunque es una herramienta útil para entender la biología del cáncer de páncreas en el laboratorio, ha tenido escaso impacto clínico debido a diferencias importantes en la biología celular del ratón y del ser humano, así como a las limitaciones inherentes al modelo”. El futuro está en los modelos tridimensionales de adenocarcinoma ductal de páncreas derivados de pacientes, “que tienen potencial para superar muchas deficiencias del modelo KPC”.

Con esa observación, dejaremos que usted decida. Permanezca atento a Let’s Win para obtener una cobertura más detallada de varias presentaciones de este evento de dos días. Y no olvide leer los aspectos más destacados del día uno.