Reacción visceral para el cáncer de páncreas

Cuando escuche la palabra “microbioma”, piense en una comunidad.

Esto se debe a que un microbioma es una comunidad formada por bacterias, virus, hongos y otros seres vivos microscópicos a los que se denomina de manera colectiva microbios. Los seres humanos tienen un microbioma robusto formado por billones de estos diminutos organismos. También lo tienen las plantas, así como nuestras mascotas. Los tumores malignos también tienen microbiomas, y los científicos están estudiando el microbioma del cáncer de páncreas para entender mejor lo que hace que esta enfermedad, con demasiada frecuencia letal, funcione.

En el laboratorio de la médica científica Dra. Florencia McAllister, en University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas), ella y su equipo de investigadores tienen un objetivo ambicioso: llevar la detección temprana del cáncer, la inmunoprevención y las inmunoterapias de la mesa de laboratorio a la cama de los pacientes. Con un interés especial en los cánceres gastrointestinales, en particular el cáncer de páncreas, el equipo centra sus esfuerzos en comprender mejor el papel del sistema inmunitario en la inmunovigilancia y la inmunoevasión. Estos son los procesos que las células del sistema inmunitario usan para buscar y reconocer a invasores como bacterias y células cancerosas, y la manera en que estas células cancerosas eluden al ejército de células inmunitarias cuya función es proteger el cuerpo de estos patógenos.

McAllister y sus colegas también están estudiando los mecanismos básicos que regulan las respuestas del sistema inmunitario a la iniciación de los tumores (ese momento en el que las células normales se modifican para poder formar tumores) y su progresión, o cómo un tumor crece y se extiende. Y quieren saber más sobre cómo las bacterias que se encuentran en el microbioma del tumor pueden afectar las respuestas inmunitarias del cuerpo al cáncer.

“Lo que me entusiasma [about bacteria and the microbiome]es que sabemos tan poco, pero lo que estamos descubriendo es muy prometedor”, dice McAllister, que es profesora asociada del Departamento de Prevención Clínica del Cáncer (Department of Clinical Cancer Prevention) y del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal (Department of Gastrointestinal Medical Oncology).  “Estamos interesados específicamente en comprender los mecanismos que utilizan las bacterias que afectan la activación inmunitaria, por ejemplo. Apenas estamos arañando la superficie. Pero hay mucho que se puede hacer en este ámbito desde una perspectiva de investigación básica que podría forjar un ángulo novedoso para tratamientos futuros”.

Un estudio crucial allana el camino

En 2019, McAllister y su equipo, junto con un equipo de Johns Hopkins demostraron que el microbioma del tumor es diferente cuando se compara individuos con cáncer de páncreas que tienen una supervivencia más larga frente a los que tienen una supervivencia más corta. De hecho, los investigadores no saben por qué algunas personas con cáncer de páncreas desafían las probabilidades y sobreviven más tiempo, pero algunos científicos sospechan que esto podría deberse al sistema inmunitario y a cómo el microbioma del tumor afecta a ese sistema.

Los investigadores descubrieron que los microbiomas de los sobrevivientes de cáncer de páncreas a largo plazo eran en realidad más diversos y tenían una firma bacteriana específica. La cohorte de sobrevivientes a largo plazo se había sometido a cirugía tras la cual sobrevivió una media de 10.1 años, mientras que los sobrevivientes a corto plazo murieron dentro de un período de cinco años desde la cirugía, con una supervivencia media de solo 1.6 años.

Los sobrevivientes a largo plazo presentaban un mayor número de especies microbianas en sus tumores, así como una mayor abundancia relativa de un grupo de microbios. Estos resultados fueron independientes de los factores que pudieran haber afectado al microbioma del tumor, como el tratamiento previo, el índice de masa corporal o el uso de antibióticos.

Más investigaciones mostraron que los tumores de los sobrevivientes a largo plazo también solían tener un número mucho mayor de linfocitos T destructores que los tumores de los sobrevivientes a corto plazo, y que había una migración bacteriana desde el intestino al tumor.

A partir de estos hallazgos, el equipo trasplantó muestras de heces de sobrevivientes humanos de cáncer de páncreas a largo plazo a un modelo de ratón de la enfermedad, lo que provocó cambios en las respuestas inmunitarias y el microbioma de los animales y, en última instancia, redujo el crecimiento del cáncer de páncreas.

Una conexión con antibióticos

Una vez que el equipo descubrió que el cáncer de páncreas estaba asociado a estos microbios, y que cambios en esos microbios afectan el crecimiento del tumor, comenzaron a explorar otras posibilidades. “Empezamos a pensar en los antibióticos”, explica McAllister. “Informes anteriores han descrito que las bacterias segregan una enzima que puede alterar el metabolismo de la gemcitabina, que se utiliza habitualmente en el tratamiento del cáncer de páncreas”. Y en modelos de ratones, los antibióticos también pueden retrasar el crecimiento del cáncer de páncreas”.

En un estudio retrospectivo, el Dr. Chirayu Mohindroo, y la Dra. Merve Hasanov (parte del equipo del laboratorio de McAllister en ese momento, y ahora residentes de medicina interna) estudiaron los datos clínicos de pacientes con cáncer de páncreas resecable o metastásico atendidos en MD Anderson Cancer Center desde 2003 hasta 2017. Su análisis consideró información demográfica, el régimen de quimioterapia y el uso de antibióticos, incluida la duración, el tipo y la indicación.

Se incluyó un total de 580 pacientes con cáncer de páncreas, 342 de los cuales se sometieron a cirugía y 238 que tenían enfermedad metastásica. Se detectó uso de antibióticos por más de 48 horas en 209 pacientes operados (61%) y en 195 pacientes con metástasis (62%). Entre los pacientes operados, no se encontraron diferencias en la supervivencia global ni en la supervivencia sin progresión en función del uso de antibióticos. Sin embargo, en la cohorte con metástasis, el consumo de antibióticos se asoció con una supervivencia global significativamente mayor —13.3 meses frente a 9.0 meses—, y a una supervivencia sin progresión de 4.4 meses frente a 2.0 meses.

Cuando el equipo analizó los grupos por régimen de quimioterapia, descubrió que los 118 pacientes que recibieron quimioterapia basada en gemcitabina como terapia de primera línea tenían una supervivencia global y una supervivencia sin progresión significativamente prolongadas si recibían antibióticos, mientras que los 98 pacientes que recibieron quimioterapia basada en 5-FU solo tenían prolongada la supervivencia sin progresión.

Las preguntas complejas exigen un pensamiento innovador

Aunque estos estudios se encuentran en una fase inicial y se necesitan ensayos más amplios para validar los resultados, McAllister y su equipo tienen esperanzas. “Es emocionante que estemos relacionando los microbios con la progresión del cáncer y las respuestas terapéuticas, pero debemos recordar que estamos en una fase muy temprana y que lo que no sabemos sobre los microbios en el cáncer es mucho más de lo que sabemos”, dice McAllister.

“Todas estas cuestiones son muy complejas, y está claro que se deben realizar ensayos más amplios. Pero esto me entusiasma, porque creo que nosotros y otros laboratorios estamos absolutamente sobre la pista de algo con respecto a las bacterias y las respuestas inmunitarias.

“El cáncer de páncreas es una enfermedad terrible. Mi madre murió a causa de ella, y tanto yo como otros estamos absolutamente comprometidos con la búsqueda de formas de mejorar el tratamiento para la enfermedad. Pero para conseguirlo no podemos seguir repitiendo los mismos conceptos, y todos debemos pensar de forma innovadora”.