Resultados decepcionantes de un ensayo de fase II con un inhibidor de la angiogénesis

¿Se puede mejorar la eficacia del tratamiento convencional con mFOLFIRINOX al agregar otro agente para inhibir el crecimiento de los vasos sanguíneos de un tumor?

Esa es la pregunta que los investigadores esperaban responder en un ensayo de doble ciego de fase II que comparó mFOLFIRINOX más ramucirumab con mFOLFIRINOX más placebo en pacientes con cáncer de páncreas avanzado. Los resultados del ensayo se presentaron en el Simposio de Cáncer Gastrointestinal de ASCO de 2021.

El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal que se une a una molécula llamada VEGFR-2, un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, y la inhibe. Este medicamento puede detener la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo cual, a su vez, reduce los nutrientes que el tumor necesita para crecer. Ya fue aprobado para el tratamiento de cáncer gástrico avanzado o metastásico, adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, cáncer colorrectal metastásico y carcinoma hepatocelular.

¿Qué es VEGF?

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una proteína de comunicación que promueve el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Es parte de un mecanismo que puede restaurar el suministro sanguíneo a células privadas de sangre debido a algo tan común como la mala circulación. Pero si VEGF se sobreexpresa, puede contribuir a una serie de problemas. Por ejemplo, los tumores sólidos como el cáncer de páncreas requieren un mayor suministro de sangre para continuar creciendo pasado cierto punto. Entonces, los tumores que expresan VEGF, como los tumores de páncreas, pueden continuar creciendo y diseminarse porque tienen la capacidad de desarrollar este suministro de sangre. Este proceso se llama angiogénesis.

Los investigadores están buscando maneras de bloquear la expresión de VEGF para evitar la angiogénesis y, en consecuencia, el crecimiento del tumor.  “En este estudio queríamos analizar los efectos de agregar ramucirumab al tratamiento convencional con mFOLFIRINOX”, explica el oncólogo gastrointestinal Tanios S. Bekaii-Saab, M.D., F.A.C.P., director del Programa de Cáncer Gastrointestinal de Mayo Clinic Cancer Center en Phoenix, Arizona.

“Queríamos ver si agregar ramucirumab al tratamiento convencional llevaría a mejores resultados, peores resultados o no tendría mucho efecto”, agrega Bekaii-Saab, quien también es el director médico de la Oficina de Investigación Clínica de Cáncer y Vicepresidente y Jefe de Sección de Oncología Médica del Departamento de Medicina Interna. “Esperábamos que[ramucirumab] mejorara la eficacia de mFOLFIRINOX, pero no tuvo mucho efecto sobre los parámetros”.

Sobre el estudio

Este estudio de doble ciego inscribió a 86 participantes, de los cuales 82 cumplían con los requisitos. Fueron asignados de forma aleatoria uno de dos grupos. En el Grupo A, los participantes recibieron el tratamiento convencional de mFOLFIRINOX más ramucirumab. El Grupo B recibió mFOLFIRINOX más placebo. El criterio de valoración principal fue la supervivencia sin progresión a los nueve meses, y los criterios de valoración secundarios fueron supervivencia general y tasa de respuesta.

La mediana de supervivencia sin progresión fue de 5.6 meses en el Grupo A en comparación con 6.7 meses en el Grupo B. A los nueves meses, las tasas sin progresión fueron del 25.1% en comparación con 35% para los Grupos A y B, respectivamente. La combinación mFOLFIRINOX/ramucirumab fue bien tolerada. Los pacientes del Grupo A informaron un número ligeramente mayor de eventos adversos; los más comunes fueron diarrea, fatiga, vómitos, pérdida de peso y dolor abdominal.

El Grupo B tuvo una tasa de respuesta ligeramente más alta con un 22.58% en comparación con el Grupo A con un 17.65%. Pero esto no fue estadísticamente significativo. La mediana de supervivencia general en el Grupo A fue de 10.3 en comparación con 9.7 meses para el Grupo B. Según Bekaii-Saab, “fue bastante bien tolerado, pero en general los resultados fueron algo decepcionantes. No hay nada mucho más claro que un estudio aleatorizado de doble ciego; puede haber cerrado el debate sobre la inhibición de VEGF [inhibition]en el cáncer de páncreas”.

Los resultados con mFOLFIRINOX fueron muy similares a los de gemcitabina/Abraxane en estudios más recientes, señala Bekaii-Saab. “Tal parece que los dos regímenes son probablemente intercambiables, salvo para tumores con alteraciones de BRCA1/2 o PALB2, en los que se prefiere mFOLFIRINOX,” agrega. “Sin embargo, he sustituido este último por gem/cis (gemcitabina más cisplatino) para la mayoría de los pacientes con estas alteraciones”.

Los investigadores no están seguros de por qué algunos inhibidores de VEGF combinados con otros medicamentos parecen funcionar (pero no tan bien como se esperaba) en algunos tipos de cáncer y no en otros. “El cáncer de páncreas es muy difícil de tratar”, indica Bekaii-Saab. “El microambiente del tumor es muy hostil y eso puede ser de incidencia, y podría haber otras moléculas además del VEGF que habría que estudiar para ver si pueden dirigirse para bloquear la angiogénesis.”

En busca de más opciones

La investigación de Bekaii-Saab sobre el cáncer de páncreas estudia diversos aspectos de la enfermedad, incluidas las células madre del cáncer, la reparación del ADN y el ámbito inmunitario. Actualmente trabaja en un ensayo clínico y traslacional con una clase de sustancias conocidas como inhibidores de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP), específicamente rucaparib, en combinación secuencial con irinotecán nanoliposomal, con enfoque en tumores de páncreas con defectos de reparación del ADN. El ensayo fue parte de la iniciativa del Programa especializado de excelencia en investigación (SPORE) sobre cáncer de páncreas de Mayo Clinic, que se compromete específicamente a reducir la incidencia y la mortalidad del cáncer de páncreas.

“Estamos logrando algunos avances, y obviamente tenemos que avanzar más en cuanto a metástasis”, afirma Bekaii-Saab. Específicamente, estamos a la espera de los resultados del ensayo NAPOLI-3 de fase III, en el que los pacientes con cáncer de páncreas metastásico no tratado previamente serán aleatorizados para recibir irinotecán liposomal (Onivyde; nal-IRI) más 5-fluorouracilo (5-FU)/leucovorina y oxaliplatino (NALIRIFOX) en comparación con gemcitabina combinada con nab-paclitaxel (Abraxane). “Esto puede darnos respuestas más concretas sobre los regímenes triples en comparación con los dobles y nos ayudará a comprender mejor lo que está pasando”, agrega Bekaii-Saab.