Nueva investigación arroja luz sobres tumores fríos y calientes

Ben Stanger, M.D., Ph.D., Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania

En los últimos años, de lo que más se habla en el tratamiento contra el cáncer es la inmunoterapia.

Además de vivir más tiempo, algunos pacientes con tumores sólidos como el melanoma y el cáncer de pulmón, por ejemplo, se han curado. Durante años, el consenso general era que estos tumores responden mejor a la inmunoterapia debido a sus altos niveles de linfocitos T, que es la defensa natural del organismo contra los invasores, lo que los hace más sensibles a la inmunoterapia. Los investigadores llaman a esos tumores “calientes”. Lamentablemente, el cáncer de páncreas no ha respondido bien a la inmunoterapia. Una posible causa es que esos tumores a menudo son “fríos”, lo que quiere decir que tienen menos linfocitos T.

Sin embargo, los investigadores han estado intentando descifrar si esto es realmente así. ¿Son los niveles de linfocitos T que contiene un tumor en realidad la única causa por la que la inmunoterapia puede o no ser eficaz? ¿O es que ocurre algo más?

Actualmente, un equipo de Abramson Cancer Center de la Facultad de Medicina Perelman (Universidad de Pensilvania, Filadelfia) ha arrojado un poco de luz sobre esa pregunta. El equipo descubrió que la información contenida en las células cancerosas determina si un tumor es frío o caliente y la manera en que responde al tratamiento.

“Hace veinticinco años, todo el campo de la inmunoterapia era un tema atascado en la investigación del cáncer, y actualmente es lo más emocionante que se pueda imaginar, pero toma tiempo descifrar los detalles de cómo hacerla funcionar”, explica el Dr. Ben Z. Stanger, el autor principal del trabajo publicado en la revista Immunity y profesor de gastroenterología y biología celular y del desarrollo en Penn Medicine.

La manera en que el equipo descifró los detalles

El cáncer de páncreas es resistente al tratamiento por muchos motivos. Uno de ellos es que estos tumores se consideran “heterogéneos”. La heterogeneidad tumoral en sí significa que el tumor de páncreas de una persona es diferente del tumor de páncreas de otra persona. Si se lleva ese razonamiento al siguiente nivel, los tumores de páncreas, según la persona, pueden de hecho ser “calientes” o “fríos”. Eso también puede influir en la reacción de un tumor a la inmunoterapia, dice Stanger, director del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de Abramson Cancer Center. “Sin embargo, queríamos ver la forma en que un tumor de páncreas puede tornarse caliente o frío en primer lugar”.

El primer paso fue observar la heterogeneidad tumoral y las numerosas formas distintas en que esas células crecen, se diseminan, responden al tratamiento y exhiben su naturaleza diversa. Con ese fin, el equipo obtuvo células tumorales de páncreas de varios tumores de ratón. A continuación, crearon lo que se denomina clones celulares de esos tumores individuales implantándolos en ratones sanos con sistemas inmunitarios normales. “Básicamente, permitimos que la heterogeneidad surgiera de forma natural en los ratones, de modo que pudiéramos comprender la manera en que se producen las diferencias y las repercusiones para la terapia”, dice Stanger.

Lo que se halló fue que algunos de esos tumores eran “calientes”, contenían muchos linfocitos T, pero que la mayoría de ellos eran “fríos”, contenían menos linfocitos T. Además, el hecho de que un tumor fuera caliente o frío determinaba su respuesta a la inmunoterapia. De hecho, más de la mitad de los ratones con tumores calientes presentaban regresiones tumorales después del tratamiento con medicamentos de quimioterapia e inmunoterapia. Esta combinación incluyó inhibidores de puntos de control (un inhibidor de puntos de control es un tipo de medicamento utilizado en la inmunoterapia que a menudo se compone de anticuerpos), que desatan un ataque del sistema inmunitario contra las células cancerosas. El efecto del medicamento del punto de control se hizo más potente al agregar un agonista anti-CD40 (un agonista como este activa el sistema inmunitario para iniciar una respuesta inmunitaria).

Los ratones con tumores calientes que recibieron tratamiento con esa combinación de quimioterapia e inmunoterapia tuvieron una respuesta duradera a la terapia y sobrevivieron por más de seis meses. No obstante, ninguno de los ratones con tumores fríos mostró la misma respuesta a este tratamiento.

Los investigadores querían averiguar la razón. En otras palabras, ¿cuál era la base molecular de este hallazgo?

La forma en la que un tumor de páncreas está “programado” marca la diferencia

Al parecer, a medida que los tumores crecen, desarrollan dos maneras diferentes de evitar un ataque de los linfocitos T del sistema inmunitario, los cuales reconocen cosas específicas, como proteínas de un virus o proteínas de una célula cancerosa (a menudo denominadas “antígenos”). “Una explicación trivial es que posiblemente los tumores con muchos linfocitos T tengan más antígenos, y ese es uno de los principales conceptos detrás del melanoma, el cual tiene gran cantidad de mutaciones y muchos posibles antígenos que el sistema inmunitario puede reconocer”, explica Stanger. Sin embargo, en realidad los tumores de páncreas calientes y fríos parecen tener una cantidad comparable de mutaciones y, como agrega Stanger, el hecho de que el sistema inmunitario sea fuerte y esté preparado para combatir el cáncer no depende de cuántas mutaciones tenga un tumor.

Entonces, ¿qué es lo que marca la diferencia? El equipo descubrió que el tumor de páncreas “frío” de hecho fabrica una proteína de comunicación denominada CXCL1 que recluta otro tipo de célula inmunitaria denominada célula mieloide. Estas células mieloides son inmunosupresoras, lo cual significa que entran en el tumor e impiden el ataque de los linfocitos T que se encuentran disponibles.

“En esencia, la forma en la cual el tumor (de páncreas) está programado determina si capta células mieloides o no, y si capta esas células mieloides no será sensible a la inmunoterapia”, asegura Stanger. Agrega que la supresión de CXCL1 en los tumores fríos permitió que los linfocitos T infiltraran el tumor y lo hicieran más sensible a la inmunoterapia.

Aplicación del descubrimiento a los tratamientos con inmunoterapia

Aunque en la actualidad este descubrimiento no se traduce directamente en un tratamiento para pacientes, este tipo de trabajo preclínico es lo que permite los avances en el tratamiento del cáncer de páncreas con inmunoterapia. “Necesitábamos averiguar los detalles —el ‘por qué’—, de uno de los motivos por los cuales la inmunoterapia no es tan eficaz en el cáncer de páncreas”, dice Stanger, y agrega que aun en el caso de los tumores calientes, es necesario agregar tratamiento para evitar que el tumor crezca sin control.

Stanger se muestra muy optimista en cuanto al futuro de la inmunoterapia y del cáncer de páncreas. “Sí, soy optimista y sé que otras personas también lo son, porque cuanto más detallada es la información que obtenemos sobre el cáncer de páncreas y la forma en que la biología subyacente de las células tumorales puede afectar el tratamiento con inmunoterapia, más nos aproximamos a hacerla posiblemente más eficaz”, afirma.

Cita el ensayo multicéntrico del Instituto Parker (consulte el artículo “Ensayo de inmunoterapia colectivo y multicéntrico sobre CD40 y PD-1”), dirigido por Abramson Cancer Center, como ejemplo de que el campo está avanzando en una dirección positiva con respecto a la inmunoterapia. En el ensayo del Instituto Parker se está examinando la combinación de quimioterapia convencional con dos agentes de inmunoterapia: un inhibidor del punto de control anti-PD-1 y un novedoso anticuerpo dirigido al CD40, una proteína que, al activarse, puede causar que el sistema inmunitario ataque los tumores; una combinación similar a la utilizada en el estudio de Stanger.

“Hay una gran cantidad de personas sumamente dedicadas a la resolución de los detalles, y cada descubrimiento que hacemos responde algunas preguntas y, en ocasiones, plantea incluso más”, dice Stanger. “Sin embargo, todos tienen el mismo objetivo, que es tratar a más pacientes de forma satisfactoria. Y sin duda alguna, lo lograremos”.