Centrarse en el metabolismo del cáncer

Kris Kelley; Flickr

Imagínese que usted intenta ponerle freno a la propagación del cáncer solo mediante el cambio de la dieta de una célula maligna.

En términos más sencillos, eso es lo que esperan lograr los investigadores que estudian el metabolismo del cáncer. A medida que los científicos continúan indagando en la biología básica de las células cancerosas, su esperanza es encontrar medicamentos que puedan actuar sobre el metabolismo de las células cancerosas para destruirlas, pero sin dañar las células sanas. Un medicamento que se está investigando se llama SM-88.

La manera en que las células cancerosas obtienen la energía

Desde hace casi 100 años, los científicos saben que las células cancerosas generan energía de manera diferente que las células normales. Las células sanas obtienen energía mediante un proceso muy complejo que requiere oxígeno. Pero no sucede lo mismo con las células cancerosas. Estas células malignas usan una estrategia metabólica menos eficiente y más primitiva para producir energía. Este fenómeno se denomina “efecto Warburg”, nombrado así en honor al bioquímico alemán Otto Warburg.

Incluso si hay suficiente oxígeno disponible para descomponer la glucosa (azúcar) y usarla como energía, una célula maligna genera energía de manera similar a las levaduras o algunas bacterias: por medio de la fermentación. La fermentación es mucho menos eficiente y hace que el cáncer utilice una cantidad de glucosa 15 a 20 veces mayor para producir la misma cantidad de energía. Como resultado, el cáncer a menudo se queda sin glucosa y debe emplear otras materias primas para el metabolismo, como la grasa y los aminoácidos. La tirosina es una de las materias primas que prefiere el cáncer, pero que raramente usan las células sanas normales.

Uso de SM-88

Un aporte importante es que el efecto Warburg provoca la formación de altos niveles de radicales libres en las células malignas. Los radicales libres son átomos inestables que pueden dañar u “oxidar” las células y se les ha implicado en numerosos procesos, desde el envejecimiento hasta muchas enfermedades. Para combatir los radicales libres, el cuerpo produce sustancias químicas llamadas antioxidantes, similares a los que se obtienen del té verde o los arándanos.

Las células cancerosas han desarrollado una capa externa protectora llamada mucina. Además de proteger la célula, esta capa de mucina ayuda a producir antioxidantes para equilibrar el daño que causan los radicales libres. Uno de los componentes necesarios de la mucina es el aminoácido tirosina.

El SM-88 (racemetirosina, elaborado por Tyme Technologies, Inc.) es una combinación de cuatro sustancias, entre ellas un componente alterado de tirosina disfuncional, que aparentemente funcionan de manera sinérgica para aumentar la cantidad de radicales libres en las células cancerosas. Con ese aumento de radicales libres y la descomposición de su capa de mucina, las células cancerosas se alteran y se destruyen de manera selectiva mediante el estrés oxidativo, sin dañar las células sanas.

“Lo que hace el medicamento, en cierto modo, es darles a las células cancerosas lo que ansían naturalmente, que es la tirosina”, explica Ben Taylor, presidente y director de finanzas de Tyme. “El SM-88 usa una tirosina disfuncional para interferir en todo el proceso metabólico. Cuando las células cancerosas intentan usar la tirosina disfuncional para producir proteínas, no lo logran y la capa de mucina protectora comienza a descomponerse. Sin esa defensa básica, el tumor queda expuesto a los efectos destructivos de los radicales libres y del sistema inmunitario del paciente. El resultado es la muerte de la célula cancerosa”.

Los estudios iniciales son prometedores

El SM-88 ya se ha estudiado en cerca de 100 pacientes. La actividad antitumoral se ha demostrado en 13 tipos de cáncer. El medicamento mostró perfiles de seguridad alentadores sin reacciones adversas ni efectos secundarios. Algunos pacientes también mostraron una mejoría en el “estado de rendimiento” de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), que incluye las actividades de la vida diaria y la progresión del cáncer, entre otras medidas.

En el Simposio de Cánceres Gastrointestinales de 2018 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica llevado a cabo en San Francisco, se presentaron los resultados de 10 pacientes de cáncer de páncreas con enfermedades metastásicas o recurrentes. Se evaluó a los pacientes para conocer su tasa general de supervivencia y el grado de respuesta, al igual que su supervivencia sin progresión. También se evaluaron los estados de rendimiento de ECOG y los puntajes de dolor.

De los 10 pacientes:

• el 40 por ciento (4 de cada 10) sobrevivió más de 12 meses
• el 30 por ciento (3 de cada 10) logró una remisión completa o parcial
• Todos los participantes (10 de 10) redujeron o mantuvieron sus puntajes de dolor durante el primer ciclo de tratamiento con SM-88, además de aumentar de peso o mantenerlo.
• El 80 por ciento (8 de cada 10) de los pacientes mostró una mejoría en el estado de rendimiento de ECOG durante el primer ciclo de tratamiento, y el 30 por ciento (3 de cada 10) mostró una mejoría de más de un (1) punto durante ese período de 6 semanas. Todos los pacientes mejoraron o mantuvieron los resultados de salud y calidad de vida según la información que facilitaron en el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer tras iniciar el tratamiento con el SM-88.

“Puede resultar muy difícil hablar con los pacientes sobre el cáncer de páncreas, porque la enfermedad es tan aterradora”, dice el Dr. Giuseppe Del Priore, oncólogo en ejercicio y director médico de Tyme. “Los pacientes con cáncer metastásico además tienen muy pocas opciones y los tratamientos pueden ser muy duros, sobre todo en lo que respecta a los efectos secundarios. El hecho de poder ofrecer a los pacientes algo [SM-88] que podría detener la progresión del cáncer sin afectar su calidad de vida significaría un profundo cambio de vida”.

En función de estos datos iniciales, se está llevando a cabo un ensayo clínico abierto, de dos etapas y de fase II para el cáncer de páncreas metastásico. Actualmente, se está inscribiendo a pacientes para el ensayo en Nueva York, Texas, Connecticut y California, y el plan es que participen más de 35 centros en Norteamérica en los próximos meses.

El ensayo incluirá a aproximadamente 100 pacientes con cáncer de páncreas metastásico para quienes haya fracasado al menos una línea de tratamiento anterior. En la primera etapa, se asignará al azar a cerca de 36 pacientes en una proporción de 1:1 para recibir ya sea una dosis de 460 mg o de 920 mg de SM-88 por día. Las dosis de los demás componentes que constituyen el medicamento no se modificarán. Después de analizar la seguridad, la eficacia y otras variables de esos pacientes, el objetivo es que la dosis de SM-88 que muestre la mejor eficacia se administre a los más o menos 70 pacientes restantes.

“Todo lo que podemos decir en este momento es que tenemos mucha esperanza de que estos pacientes reciban buenas noticias”, indica Taylor. “Todos los cánceres metastásicos pueden ser devastadores, pero el cáncer de páncreas es sumamente duro en muchos aspectos. Sabíamos que debíamos intentar hacer algo por esos pacientes”.

Una actualización: julio de 2019

El SM-88 continúa siendo prometedor para tratar el cáncer de páncreas metastásico, según los datos presentados en el XXI Congreso Mundial de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) sobre Cáncer Gastrointestinal que tuvo lugar en Barcelona, España, el 4 de julio de 2019. Estos datos actualizados provienen del estudio en curso abierto, multicéntrico, de fase II TYME-88-Panc (Resumen #160).

Más del 80 por ciento de los pacientes habían recibido al menos dos líneas de tratamiento previas. De los 49 pacientes, 38 fueron evaluados para determinar la eficacia, como se definió en el protocolo. El SM-88 demostró una mediana de supervivencia general de 6.4 meses a fecha del 25 de abril de 2019. Los indicadores de eficacia, que incluyen alcanzar una enfermedad estable o mejor y reducciones en las células tumorales circulantes, mostró una fuerte correlación con una mejor supervivencia general. Los pacientes que alcanzaron una enfermedad estable o mejor tuvieron una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia con un 92 por ciento de reducción en el riesgo de muerte. Solo el 4 por ciento de los pacientes tuvo un efecto secundario grave que se consideró que al menos podría estar relacionado con el SM-88. Según estos resultados, la esperanza es iniciar un ensayo aleatorizado del medicamento durante el 2019.

“Este es un grupo de pacientes que necesitan desesperadamente mejores tratamientos dado que no hay tratamientos aprobados por la FDA ni pautas recomendadas”, dice la Dra. Allyson Ocean, especialista en cáncer de páncreas, cofundadora de Let's Win y jefa de ciencia de NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center. Un medicamento que extienda la supervivencia con un perfil de toxicidad favorable sería un punto de inflexión para esta población altamente tratada, agrega ella. “Estoy esperando con interés un ensayo aleatorizado porque a partir de esos datos podríamos ofrecer a estos pacientes mejorías en la supervivencia a la vez que mejoramos su calidad de vida”. Ocean es la coautora del estudio TYME-88-Panc.