El daño como una forma de curar el cáncer de páncreas

La Dra. Talia Golan es una apasionada del cáncer de páncreas.

La oncóloga médica está fascinada con la biología de la enfermedad y la conmueven las interacciones significativas que tiene con sus pacientes y sus familias. Ella no endulza o esconde la realidad: es una enfermedad devastadora, con síntomas debilitantes, tanto físicos como psicológicos. Pero también tiene esperanza.

En el Sheba Pancreatic Cancer Center del Tel HaShomer Hospital, en Tel Aviv (el centro para la atención del cáncer de páncreas más grande de Israel) creó un programa de atención integral, con servicios de apoyo importantes que han hecho una gran diferencia en las vidas de sus pacientes y personal. “Ha sido un recurso increíble”, dice. “Puedo ver que mis pacientes están recibiendo una atención increíble, lo cual también me ayuda a hacer mejor mi trabajo”.

Golan ha hecho avances importantes en la lucha contra el cáncer de páncreas con su investigación en la biología única de las mutaciones de BRCA, que son relativamente preponderantes en la población de sus pacientes, y su posible susceptibilidad a los tratamientos que manipulan la respuesta al daño del ADN.

El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) es más que solo una enfermedad. Ha sido clasificada en varios subtipos, incluido el subtipo “déficit de recombinación homóloga genómica” (HRD) que exhibe una firma mutacional de deficiencia de la reparación del daño del ADN.

Dentro de este tipo, los tumores asociados con la mutación de BRCA1/2 germinal son el subgrupo clínico más preponderante. Mientras que la frecuencia de las mutaciones patógenas de BRCA1/2 germinal es relativamente pequeña (4,6 a 6,2 por ciento en casos esporádicos de PDAC) puede llegar hasta el 10 a 20 por ciento en las poblaciones de alto riesgo, como los judíos askenazí, que frecuentan la clínica de Golan. Por este motivo, ha estado buscando tratamientos prometedores dentro de este nicho.

Aprendizaje de los avatares de los pacientes con BRCA1/2

Las proteínas de BRCA1/2 están involucradas en la regulación del daño del ADN (las rupturas de sus ADN de doble cadena se reparan mediante la recombinación homóloga). Los subtipos de cáncer de páncreas HRD asociados con las mutaciones de BRCA1/2 han incrementado la sensibilidad a los agentes que dañan el ADN, como los inhibidores de PARP.

No obstante, muchos tumores finalmente evolucionan volviéndose resistentes al tratamiento, y Golan desea entender el motivo. Está estudiando el tratamiento en modelos de ratones diseñados específicamente con “xenoinjerto derivado de humanos”, que sirven como avatares de sus pacientes. Se toman muestras de tejidos de los tumores de los pacientes en diferentes estadios de su enfermedad, se los crece en ratones, y se lo somete a diferentes tratamientos, incluidos quimioterapia de platino e inhibidores de PARP.

En un informe publicado en el International Journal of Cancer, Golan describió los resultados del trabajo preliminar. Se recolectaron muestras de biopsias por punción del hígado y líquido ascítico en diferentes momentos durante el curso de la enfermedad de seis pacientes que tienen las mutaciones germinales de BRCA1/2. Los seis habían recibido tratamiento con platino o inhibidores de PARP durante el curso de su enfermedad. Se generaron modelos con xenoinjertos derivados de pacientes para que se parezcan a las características morfológicas de los tumores primarios. “Cada modelo representó un escenario clínico diferente de PDAC, lo que permitió estudiar la correlación con la terapia con platino o inhibidor de PARP en un modelo preclínico”, escribió Golan.

Golan y su equipo pudieron observar claras correlaciones entre la naturaleza de las mutaciones de los pacientes (y en particular de las deficiencias de recombinación homóloga) y su respuesta al tratamiento, tanto en la clínica como en el laboratorio, en los equivalentes en ratones. Como se sospechaba, los tumores con HRD fueron altamente susceptibles a los medicamentos con platino o inhibidores de PARP, con respuestas duraderas contra los tumores.

La información obtenida de los modelos de ratones puede ayudar a esclarecer los mecanismos moleculares subyacentes a la resistencia innata o adquirida a los inhibidores de PARP. Golan también espera que ayude con las terapias diseñadas recientemente o combinadas e identifique a los pacientes que más posibilidades tienen de responder a tales tratamientos. “La generación de modelos con PDX en momentos clínicos relevantes es importante para la investigación de transferencia de tratamientos novedosos para poder superar la resistencia e identificar a los pacientes que es más probable que respondan a los medicamentos que contienen platino o inhibidores de PARP”, escribió.

El secreto del éxito

Golan, cuyo programa atiende a más de 250 pacientes nuevos por año, trabaja con colegas médicos e investigadores de todo el mundo como parte de una comunidad de colaboración para compartir conocimiento, crear ensayos clínicos y expandir las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de páncreas.

“Muy pocas personas pueden encontrar el éxito solas. Sabemos que debemos colaborar, y todos deseamos trabajar juntos para luchar contra esta enfermedad. Es un grupo altamente dedicado al cáncer de páncreas, y ha sido una experiencia muy gratificante”, dice Golan.

Otras posibilidades prometedoras de investigación, según Golan, incluyen la búsqueda de agentes terapéuticos adicionales que actúen en las vías de reparación del ADN, y también terapias inmunitarias, que podrían tener un gran efecto en los subconjuntos de pacientes con PDAC con una carga mutacional alta (cuando los científicos entiendan cómo sortear los obstáculos del microambiente del tumor).

“Hay mucho trabajo por hacer todavía. Hay muchos pacientes que se mueren demasiado rápido, y sufren. Pero creo que podemos ver que estamos encaminados en la dirección correcta”, agrega.