Posible papel de los inhibidores de PARP en el cáncer de páncreas

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Hace solo unos años, el cáncer de páncreas era la cuarta causa principal de muerte por cáncer en EE. UU.

Debido a numerosos factores, como los mayores índices de obesidad y tabaquismo, por ejemplo, el cáncer de páncreas pasó al tercer lugar, y algunos investigadores predicen que pronto ocupará el segundo lugar en lo que respecta a muertes por cáncer.

Es evidente que se necesitan mejores tratamientos. Afortunadamente, los científicos están logrando avances con las terapias dirigidas como los inhibidores de PARP, que ya han cambiado el panorama de tratamiento para algunos pacientes con tumores sólidos como el cáncer de ovario y de mama. La esperanza es que con el tiempo los inhibidores de PARP demuestren ser igual de eficaces para tratar el cáncer de páncreas.

¿Qué es un inhibidor de PARP?

Los médicos seleccionan los tratamientos dirigidos según la genética específica del tumor de cada paciente. La PARP, o poli-(ADP-ribosa)-polimerasa, es una enzima que se encuentra en las células. Su función es ayudar a que las células dañadas se reparen a sí mismas.

El objetivo de un inhibidor de PARP es evitar que la PARP realice su función de reparación; esto conduce a la formación de múltiples rupturas del ADN de doble cadena. “En pacientes con déficit de recombinación homóloga (homologous recombination deficiency, HRD) como mutaciones en el gen BRCA, las células no pueden reparar estas rupturas en la doble cadena y, por lo tanto, no pueden sobrevivir”, explica el oncólogo gastrointestinal Dr. Michael Pishvaian. Él ha estudiado los inhibidores de PARP por más de una década para averiguar su posible uso en cánceres gastrointestinales como el de páncreas o colorrectal.

Los reguladores más conocidos de la vía de HRD son los llamados genes del cáncer de mama y de ovario (BRCA1 y BRCA2), que son supresores de tumores. Las mutaciones de estos genes pueden afectar a los tumores únicamente (somáticas), o ser hereditarias (germinales). Las mutaciones germinales son anomalías genéticas que se transmiten de padres a hijos. El cáncer de ovario con gen BRCA, por ejemplo, constituye alrededor del 15 por ciento de todos los cánceres de ovario diagnosticados en Estados Unidos; las pacientes con estas mutaciones del gen BRCA tienen un riesgo de hasta un 60 por ciento de padecer cáncer de ovario en algún momento de su vida.

“Lo que sabemos es que los tumores con mutaciones del gen BRCA tienden a presentar rupturas de ADN de cadena doble”, indica Pishvaian, director del Programa clínico de fase I y codirector de Pancreatic Cancer Program de Ruesch Center de Lombardi Comprehensive Cancer Center de Georgetown University. “Por lo tanto, si se le administra un inhibidor de PARP a un paciente con una mutación del gen BRCA, la reparación del daño del ADN se vuelve muy ineficaz. Las células tumorales mueren, pero las células normales no sufren daño”.

PARP y cáncer de páncreas

Entre el 3 y el 5 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas también son portadores de mutaciones en los genes BRCA. Sin embargo, también existe un concepto llamado “BRCAness”, que implica mutaciones en otros genes clave relacionados con BRCA, como PALB2, ATM o CHK2. “Al analizar otros genes con un fenotipo similar a BRCA, la población objetivo de la PARP en el entorno del cáncer de páncreas podría ascender hasta aproximadamente un 17 por ciento, y ampliar así significativamente la población de pacientes con cáncer de páncreas que podrían beneficiarse de terapias como los inhibidores de PARP”, explica Pishvaian.

Entre los pacientes con cáncer de páncreas con mutaciones del gen BRCA y otros similares también parecen haber mejorado los índices de supervivencia con quimioterapias con platino, por lo que los investigadores también están estudiando los inhibidores de PARP en combinación con una terapia con platino.

“Para pacientes con mutaciones del gen BRCA, una opción es FOLFIRINOX o gemcitabina/cisplatino, pero después de algunos meses de terapia los pacientes están agotados”, dice Pishvaian. “Por lo tanto, la pregunta que queremos responder es si a estos pacientes se les puede administrar un inhibidor de PARP en un solo fármaco una vez que la enfermedad esté realmente controlada. Aún no lo sabemos, por lo que está claro que tenemos que investigar más, porque sería muy beneficioso para los pacientes”.

Inhibidores de PARP y ensayos clínicos

Numerosos ensayos de inhibidores de PARP para el cáncer de páncreas estudian varios inhibidores de PARP, como olaparib, rucaparib y veliparib. Un estudio llamado POLO es un ensayo aleatorizado de fase 3 para pacientes con cáncer de páncreas metastásico estable con defectos de BRCA o PALB2. Su objetivo es determinar si la administración de olaparib a enfermos con cáncer de páncreas metastásico ayuda a controlar la enfermedad entre tratamientos de quimioterapia. Para probar la eficacia de una nueva combinación de medicamentos, otro estudio dirigido por Pishvaian evalúa veliparib en combinación con 5-fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX-6 modificado) en pacientes con cáncer de páncreas metastásico.

Pishvaian tiene esperanzas de que estos y otros ensayos de inhibidores de PARP proporcionarán más pistas sobre cómo pueden ser más eficaces. “No contamos con buenos métodos de mantenimiento para el cáncer de páncreas y es evidente que necesitamos un mejor tratamiento”, agrega. “Quizás los inhibidores de PARP terminen formando parte de un plan de tratamiento general”.

Mientras los investigadores analizan los datos para usar mejor los inhibidores de PARP, algo queda bien claro, enfatiza Pishvaian: los pacientes con cáncer de páncreas deben considerar hacer un perfil molecular de sus tumores.

“Mientras más sabemos sobre el cáncer de páncreas, más entendemos que los métodos de tratamiento eficaz deben ser individualizados, y que un perfil molecular le ofrecerá al paciente y al médico más información sobre ese tumor en particular”, dice.

“Si se sabe más sobre el tumor, con suerte se podrán determinar mejor las opciones de tratamiento, e incluso recomendar un ensayo de inhibidores de PARP. Los pacientes necesitan más opciones que las que podemos ofrecer en la actualidad”.