Extinguir la comunicación de KRAS sin control en el cáncer de páncreas

Cuando las células cancerosas se dividen y crecen descontroladamente, es con frecuencia el resultado de una ruptura en la comunicación a lo largo de una larga cadena de proteínas y enzimas activadoras.

Una manera de pensar en esto es imaginarlo como una brigada de cubos o baldes, la manera en que se combatían los incendios antes de que hubiera camiones de bomberos bombeados a mano. El éxito del esfuerzo de extinción del fuego dependía de la cooperación de una cadena de bomberos parados en el lugar, cada uno de los cuales pasaba un balde de agua. Cuando el fuego se extingue, se dejan de pedir más baldes de agua. Normalmente, la división celular está controlada por señales de proteínas y enzimas. Cuando algo falla en la comunicación, la división celular se descontrola y se produce el cáncer.

En el cáncer de páncreas, la cadena en cuestión es la vía de comunicación celular MAPK (proteína cinasa activada por mitógenos). Cuando la vía MAPK funciona de forma adecuada, las proteínas y las enzimas transmiten señales a lo largo de la vía hasta el final, donde se activa un gen para inducir la división y proliferación celular. Cuando la señal previa se detiene, la activación se detiene.

En la mayoría de los casos de cáncer de páncreas, una proteína KRAS mutada permanece activa, siempre transmitiendo señales, incluso cuando no debería e incluso cuando las otras proteínas y enzimas se han detenido. Como resultado, las células en el punto final se dividen sin control, provocando un caos.

Los científicos llevan un tiempo estudiando esta vía y han intentado manipularla de forma dirigida una y otra vez deteniendo a los "bomberos" que sostenían baldes individuales a lo largo de la cadena. Una de las enzimas que viene después de KRAS en la cadena, MEK (proteína cinasa cinasa activada por mitógenos), ha sido una diana u objetivo farmacológico especialmente popular. Pero cualquier efecto de inhibir MEK por sí solo no ha durado mucho; las células desarrollan mecanismos de resistencia para evitar el bloqueo.

Avanzar por cualquier lado de KRAS

Un equipo de científicos en Alemania y los Países Bajos cree haber encontrado una solución alternativa. El grupo, que está dirigido por un investigador del cáncer reconocido internacionalmente, el Dr. René Bernards del Netherlands Cancer Institute en Ámsterdam, está adoptando un enfoque doble, dirgiéndose a la vía MAPK tanto secuencia arriba como secuencia abajo de KRAS.

La experimentación con animales, financiada el año pasado mediante una subvención de $1 millón del Pancreatic Cancer Collective (una colaboración entre Lustgarten Foundation y Stand Up To Cancer) identificó un objetivo prometedor secuencia arriba: SHP2.

El SHP2 (conocido también como PTPN11) une la vía de comunicación del receptor de tirosina cinasa a la vía MAPK. Mediante el uso de un medicamento para inhibir la capacidad de SHP2 de transmitir señales a KRAS, en combinación con otro medicamento para inhibir la capacidad de MEK de recibirlas más abajo, los investigadores han tenido éxito al prevenir la proliferación celular desenfrenada en modelos de ratones.

El próximo paso será ensayar la combinación de medicamentos en seres humanos. Bernards está colaborando con el laboratorio de la Dra. Hana Algül, Ph.D., de Technical University Munich, Alemania, para comenzar los ensayos clínicos. En primer lugar, tendrán que establecer dosis seguras de los dos medicamentos. Luego podrán comenzar a ensayar la eficacia de la combinación en pacientes con cáncer de páncreas, los cuales en su mayoría tienen mutaciones de KRAS.

Bernards observó que el descubrimiento el año pasado de la posible importancia de SHP2 en la vía MAPK fue fortuito, ya que una empresa farmacéutica de EE. UU., Revolution Medicines, acababa de desarrollar una pequeña molécula para inhibir SHP2. Él ha estado colaborando estrechamente con Revolution Medicines, así como con el proveedor de un inhibidor de MEK, para obtener ambos medicamentos para su ensayo, y espera poder inscribir a los primeros pacientes el próximo año.

Bernards, quien ha sido reconocido con muchos premios prestigiosos por sus contribuciones fundamentales a los campos de la genética y la biología molecular, está ansioso por comenzar este próximo paso en el camino hacia la aplicación clínica de su ciencia.

“Siento una obligación social muy fuerte de llevar mis descubrimientos al entorno clínico”, dice Bernards. “Al final quiero ver que mis descubrimientos se traducen en mejores protocolos clínicos que tienen un efecto directo en la vida de los pacientes”.