Ensayo con linfocitos T-CAR se enfoca en la mesotelina

Alex Ritter, Jennifer Lippincott Schwartz, and Gillian Griffiths; National Institutes of Health

La inmunoterapia tiene el desafío de ser la mejor alternativa del futuro (o en realidad, de la actualidad) en el tratamiento del cáncer.

Pero la forma novedosa de tratamiento inmunológico llamada terapia de linfocitos T con CAR (T-CAR) está ganando terreno como su posible superestrella. Aunque se han obtenido algunos resultados extraordinarios en tumores de la sangre como la leucemia, los tumores sólidos como el cáncer de páncreas han sido más difíciles de tratar. Parte del problema es que los tumores como los del páncreas son inmunodepresores. Esto significa que los linfocitos T del cuerpo se enfrentan a un microambiente muy hostil y tienen la ardua tarea de reconocer y eliminar invasores como las células cancerosas. El uso de linfocitos T-CAR también ha sido limitado en los tumores sólidos porque los investigadores han tenido algunas dificultades para identificar antígenos adecuados específicos del tumor o relacionados con el tumor contra los que dirigirlos.

Los investigadores están buscando nuevas formas de mejorar la eficacia de la inmunoterapia en tumores de páncreas y otros tumores sólidos, con frecuencia mediante la combinación de fármacos y la dirección a blancos posibles. En un nuevo ensayo realizado en la Universidad de Pensilvania, los investigadores están usando un tratamiento especialmente diseñado con linfocitos T-CAR que ataca y elimina las células tumorales que expresan mesotelina. La mesotelina es un llamado antígeno relacionado con el tumor que se expresa en células normales, pero se sobreexpresa en el cáncer de páncreas y otros tumores malignos.

“Existen muchas razones para depositar las esperanzas en el tratamiento con linfocitos T-CAR para el cáncer (de páncreas). La principal razón es que nuestros pacientes necesitan tratamientos mejores y más eficaces”, dice el investigador principal, el Dr. Mark O’Hara, Profesor adjunto de Medicina en el Abramson Cancer Center de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia. “Lo que debemos hacer es superar las barreras en los tumores sólidos. Sabemos que puede funcionar. Solo tenemos que averiguar cómo”.

¿Qué son los linfocitos T-CAR?

CAR significa receptor de antígeno quimérico (que en inglés es Chimeric Antigen Receptor), y un tratamiento con linfocitos T-CAR emplea los linfocitos T del propio paciente que son modificados para atacar el cáncer. Los linfocitos T son las células del sistema inmunitario que reconocen y luego destruyen a los invasores, lo que forma una línea de defensa contra las infecciones y el cáncer. Pero en ocasiones, este sistema elegante no está sincronizado, y los linfocitos T no siempre reconocen las células malignas o no arman una ofensiva en su contra. Al manipular los propios linfocitos T de un paciente y convertirlos en linfocitos T-CAR, se espera superar ese problema.

Esa es la explicación simple. Pero el proceso completo es mucho más complejo. “Desde la perspectiva del paciente, hay algunos factores que se deben considerar, por ejemplo, si es un candidato apropiado, si puede resistir el tratamiento y si puede permanecer cerca del hospital durante varias semanas después del tratamiento”, dice O'Hara, oncólogo médico cuya investigación se centra en el cáncer de páncreas, el cáncer colorrectal, los cánceres gastrointestinales, los ensayos de fase I y los tratamientos con linfocitos T-CAR. “El proceso de laboratorio también puede ser extenso puesto que los linfocitos T deben ser modificados genéticamente para expresar los receptores de antígeno quimérico, ya que son los CAR los que permiten que los linfocitos T reconozcan un antígeno en las células tumorales blanco. Ese proceso puede llevar varias semanas”.

Cómo actuar sobre la mesotelina

Para este estudio, los investigadores usarán un CAR específico para la mesotelina. “En el laboratorio, hemos visto que los linfocitos T-CAR, que fueron manipulados para actuar sobre la mesotelina, pudieron destruir las células positivas para la mesotelina sin tocar las células negativas para la mesotelina”, dice O’Hara. Dos estudios pequeños evaluaron la seguridad, la viabilidad y la actividad de un tratamiento diferente con células T-CAR específicas para mesotelina en pacientes con cáncer de páncreas resistente a la quimioterapia. Los estudios mostraron indicios de actividad biológica sin efectos secundarios de consideración, como el síndrome de liberación de citocinas. “Estamos en las primeras etapas, y los investigadores involucrados en el cáncer de páncreas y la inmunoterapia saben que hay mucho trabajo por hacer, pero tenemos que elevar el nivel y encontrar formas de lograr que los linfocitos T-CAR funcionen en el microambiente del cáncer de páncreas”.

En comparación con la expresión de bajo nivel en los tejidos normales, la mesotelina se sobreexpresa en aproximadamente el 30 por ciento de todos los tipos de cáncer, incluida la mayoría de los cánceres de páncreas y de ovario seroso, entre otros, dice O'Hara. “Las inmunoterapias dirigidas a la mesotelina como T-CAR son muy prometedoras porque hay investigaciones que demuestran que podemos encontrar mesotelina en casi todos los tejidos y las líneas celulares del cáncer de páncreas, pero prácticamente no se encuentran en un páncreas sano”. Por lo tanto, esto proporciona un blanco para la inmunoterapia”.

Sobre el estudio

El estudio de fase I evaluará la viabilidad de producir, así como la seguridad de administrar, linfocitos huCART-meso transducidos con el vector lentiviral en hasta tres (3) cohortes de participantes en un diseño de tres más tres (3 + 3). Estas cohortes se utilizarán para establecer la seguridad de este producto en investigación (linfocitos huCART-meso), así como el nivel objetivo de dosis en la población de estudio.

Si se determina la seguridad, el estudio se modificará para investigar la seguridad de métodos de administración local. “Este es un estudio pequeño y queremos inscribir a unas 18 personas, y luego, si obtenemos buenos resultados, continuaremos con estudios de mayor magnitud”, dice O'Hara, y agrega que recibe numerosos correos electrónicos y llamadas de pacientes con cáncer de páncreas, tanto dentro como fuera de los EE. UU., en referencia a este ensayo. “Los pacientes están interesados y entusiasmados con la inmunoterapia. Y para ser honesto, yo también estoy entusiasmado. Creo que tenemos en nuestras manos una promesa real”.