Investigadores de inmunología resuelven un misterio de la metástasis

Researcher Douglas Fearon
Para los que son elegibles, la cirugía ofrece la mayor esperanza de vencer los casos de cáncer de páncreas limitado antes de que se disemine letalmente a otros órganos.

Sin embargo, en muchos casos el cáncer regresa y a menudo se presenta en el hígado o en otros órganos. Es posible que un descubrimiento reciente del laboratorio de un inmunólogo haya proporcionado la pieza del rompecabezas que ha desconcertado a los médicos durante años.

Mientras investigaban la capacidad que tienen los ratones vacunados contra las células de cáncer de páncreas de evitar el desarrollo de la metástasis de hígado, Arnaud Pommier y el médico y científico Douglas Fearon descubrieron que el sistema inmunitario también impedía la proliferación de las células cancerosas inactivas presentes en los hígados.

Cómo se metastatiza el cáncer

En el laboratorio de Fearon anteriormente se había descubierto que el estrés metabólico puede elevar los niveles de cortisol (la hormona del estrés) en ratones con cáncer de páncreas, y por ende bloquear la inmunoterapia que de lo contrario sería eficaz. Fearon se preguntaba si los acontecimientos estresantes, como la cirugía, podrían activar la detonación de estas bombas de tiempo. De ser así, ¿se podrían realizar intervenciones para evitar que explotasen en metástasis totales?

En un documento que se publicará en Science, el laboratorio de Fearon presenta estudios que podrían explicar el fenómeno de las células cancerosas diseminadas (disseminated cancer cells, DCC) y cómo podrían activarse.

Fearon, un investigador distinguido de Lustgarten Foundation que lleva a cabo su investigación en el Laboratorio Cold Spring Harbor y el Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York, ha realizado un estudio en el cual se vacunó contra el cáncer a la mitad de una cohorte de ratones. Posteriormente, se inyectaron células de carcinoma de conducto pancreático en su circulación portal, que es la ruta que recorrerían las células de cáncer de páncreas para diseminarse hacia el hígado durante la metástasis.

En dos semanas, los ratones no vacunados tenían cáncer, mientras que los vacunados no mostraban signos obvios de la enfermedad. Esto no es sorpresa. Sin embargo, cuando los científicos extirparon los hígados de los ratones “sin cáncer”, descubrieron más de 100 células cancerosas individuales en el interior. Es posible que las células hayan escapado a la detección del sistema inmunitario porque carecían de ciertos marcadores proteicos (MHC1 y CK19) a los que se dirigen los linfocitos T citotóxicos.

Las células no estaban creciendo, pero tampoco estaban siendo destruidas. Los sistemas inmunitarios de los ratones parecían estar manteniéndolas en una especie de animación suspendida, en la que no causaban ningún problema. Pero definitivamente existía la posibilidad de que eso cambiase. Efectivamente, cuando los científicos extrajeron los linfocitos T de los ratones, algunas de las células cancerosas diseminadas e inactivas se transformaron en lesiones cancerosas.

Los niveles elevados de cortisol, como pueden ocurrir durante momentos de estrés metabólico después de la extirpación quirúrgica del cáncer de páncreas primario, tendrían el mismo efecto que la extracción de los linfocitos T. Esto lleva a la pregunta de si el procedimiento quirúrgico en sí mismo, si bien salva las vidas de algunos pacientes, podría facilitar la metástasis en otros pacientes.

El estrés y el sistema inmunitario

La experiencia de Fearon en trastornos autoinmunes lo llevaron a investigar la relación entre estos niveles de cortisol y la inmunosupresión. Él ya sabía que los medicamentos corticoesteroides como la prednisona, por ejemplo, causaban inmunosupresión. Así que volvió a realizar pruebas en ratones y descubrió que la respuesta inmunitaria a varios tipos de tumores, incluidos tumores pancreáticos, era sumamente sensible a los niveles de cortisol. Los ratones, y los seres humanos, experimentan fluctuaciones naturales diarias en sus niveles de cortisol. Fearon encontró que el simple hecho de mantener los niveles de cortisol de los ratones en sus puntos altos naturales a lo largo del día era suficiente para suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales.

Esto sugiere que cualquier estrés fisiológico adicional, como una cirugía, podría contribuir a la metástasis. En este estudio financiado por Lustgarten Foundation, que también fue subvencionado por NCI, Cedar Hill Foundation y Philippe Foundation, Fearon describe cómo ese estrés puede disminuir el número de linfocitos T y permitir que las DCC reviertan al fenotipo de crecimiento para escapar a la destrucción ejercida por el sistema inmunitario.

“Esto podría explicar por qué las metástasis podrían aparecer de repente en los pacientes después de que se les extirpan los tumores”, explica Fearon. Ahora trabaja en colaboración con sus colegas del Centro de Oncología Kimmel de Johns Hopkins de Baltimore para dar inicio a un ensayo clínico con personas que se someten a pancreatectomías. Los investigadores toman medidas especiales para mantener los niveles de cortisol bajos después de la cirugía, y, de este modo, esperan mantener bajo control la metástasis relacionada con las DCC.

“Si podemos aumentar el índice de éxito de los pacientes que se someten a cirugía, realmente estaríamos haciendo una contribución”, observa Fearon.