Un cambio revolucionario en la inmunoterapia

Dr. Luis Diaz, Pancreatic Cancer Researcher
La investigación genética está dando a los científicos una mejor comprensión de los orígenes del cáncer.

A partir de esa información, siempre ha habido la esperanza de encontrar un tratamiento contra el cáncer basado en cambios moleculares específicos que permiten que las células anormales se repliquen sin importar si se encuentran en el páncreas, la mama o el pulmón. Parecía ser algo de ciencia ficción.

Sin embargo, en mayo y por primera vez en su historia, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó de manera acelerada un medicamento de inmunoterapia llamado pembrolizumab (Keytruda, fabricado por Merck) para el tratamiento de cualquier tipo de cáncer avanzado en niños y adultos basándose estrictamente en su perfil genético, no en su ubicación.

El medicamento, que recibió mucha atención luego de que el expresidente Jimmy Carter recibiera tratamiento con él durante su lucha contra el melanoma, ahora ha sido aprobado para utilizarse contra cualquier tipo de tumor sólido que porte un defecto en la reparación de los errores de emparejamiento. Para este subconjunto de pacientes, ese defecto genético permite que los tumores sean más sensibles a la inmunoterapia.  Aunque ese defecto se encuentra con más frecuencia en pacientes con cáncer colorrectal, gastrointestinal y de endometrio, también puede estar presente en otros tipos, como el cáncer de vejiga, de tiroides y de páncreas, entre otros.

En el caso de pacientes con cáncer de páncreas avanzado que tengan un defecto en la reparación de los errores de emparejamiento en los tumores, este medicamento podría ser un “cambio revolucionario”, explica el Dr. Luis Diaz, quien fue el principal investigador del ensayo decisivo que impulsó la emblemática aprobación de la FDA. El Dr. Diaz dirigió el ensayo cuando era profesor asociado de medicina en Johns Hopkins (Baltimore, Maryland) y ahora dirige la División de Oncología de Tumores Sólidos en Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York). Los empeños filantrópicos de numerosas organizaciones, como el Lustgarten Foundation y Swim Across America, entre otras, financiaron este ensayo.

“El cáncer de páncreas es una situación letal que puede estar convirtiéndose en algo más manejable para ciertos pacientes, y eso es increíble”, afirma Diaz. “Es emocionante haber contribuido a ese trabajo, pero me da muchísimo gusto por los pacientes que podrían beneficiarse”.

¿Qué es la reparación de los errores de emparejamiento?

La inmunoterapia funciona bajo el principio de que el sistema inmunitario del paciente reconocerá las células tumorales como extrañas y entonces lanzará un ataque para destruirlas. No obstante, los tumores del cáncer son inteligentes y establecen su propia defensa contra el sistema inmunitario. Una manera es colocar una capa de proteínas en la superficie. Eso hace que las células cancerosas sean invisibles para el sistema inmunitario. El pembrolizumab arranca esa capa y hace que las células cancerosas sean visibles. Pero no funciona en todos los casos.

Una respuesta del por qué surgió después de un estudio en el que un paciente con cáncer de colon respondió notablemente bien a Keytruda, mientras que otros no lo hicieron. “Queríamos saber por qué esta persona respondió tan bien y, luego de hacer las preguntas adecuadas a las personas adecuadas, y hacer las pruebas adecuadas, descubrimos que el paciente tenía un defecto en la reparación de los errores de emparejamiento”, cuenta Diaz, “y eso puso las cosas en movimiento para otros estudios”.

En pocas palabras, un defecto en la reparación de los errores de emparejamiento significa que el ADN no puede repararse si hay un error, o mutación.

Algunos tumores, como los del cáncer de pulmón, tienen muchas mutaciones, sobre todo debido al humo del cigarrillo. Lo mismo ocurre con el melanoma y la exposición a la luz solar. Por eso es probable que medicamentos como Keytruda funcionen bien para ellos. “Básicamente, mientras más mutaciones haya, más probabilidades hay de que se reconozcan esas mutaciones como invasoras”, explica Diaz.

Sin embargo, otros tipos de tumores no tienen muchas mutaciones, salvo que ese tumor tenga una deficiencia en la reparación de los errores de emparejamiento. “Para ponerlo en perspectiva, una célula cancerosa promedio tiene alrededor de 70 mutaciones, mientras que una célula con una deficiencia en la reparación de los errores de emparejamiento tiene alrededor de 1700, y eso representa un gran blanco para el medicamento”, dice Diaz. Algunas estimaciones muestran que los defectos en la reparación de los errores de emparejamiento pueden ocurrir en alrededor de un 5 por ciento de los pacientes con 11 tipos diferentes de cáncer.

“Eso no parece demasiado, pero es una enorme cantidad de pacientes a los que potencialmente se puede ayudar”, indica Diaz, incluidos alrededor de un 3 por ciento de pacientes con cáncer de páncreas que podrían ser portadores del defecto.

Datos singulares

El estudio, publicado en la revista Science, seleccionó a 86 participantes con 12 tipos diferentes de cáncer. Todos dieron positivo en la prueba de defectos en la reparación de los errores de emparejamiento y no habían reaccionado a al menos un tratamiento previo. Se les administró pembrolizumab por vía intravenosa cada dos semanas por hasta dos años.

Un poco más de la mitad de los participantes (46) tuvieron una respuesta objetiva: sus tumores se redujeron. De esos pacientes, 18 tuvieron una remisión completa. Esto significa que el cáncer desapareció. En general, 66 de 86 (77 por ciento) tuvieron al menos un cierto grado de control de la enfermedad, incluidos aquellos que tuvieron respuestas parciales, lo que significa que el diámetro de sus tumores se redujo al menos un 30 por ciento, y respuestas completas, lo que significa que no hubo signos radiológicos del tumor. Esto también incluyó a aquellas personas cuyos tumores no crecieron, sino que permanecieron estables. Un año después del comienzo del tratamiento, 65 de los 86 pacientes (76 por ciento) estaban vivos, y 55 de los 86 (64 por ciento) seguían vivos dos años después.

“Reacciones duraderas como las que observamos son poco comunes y, no voy a mentir, estábamos asombrados”, dice Diaz. “Algunos de estos pacientes estaban muy enfermos”.

Hágase una prueba de su tumor

Basándose en los resultados del ensayo y en su aprobación por parte de la FDA para cualquier tumor que presente un defecto en la reparación de los errores de emparejamiento, Diaz y otros alientan a los pacientes con cáncer de páncreas, y a todos los demás, a realizarse una prueba para determinar el perfil molecular del tumor. Las pruebas están disponibles en el mercado.

“No puedo enfatizar lo suficiente que se realicen la prueba”, dice Diaz. “Esto no ayudará a todos los que sufran cáncer de páncreas avanzado, pero podría ayudar a algunas personas. Pero esta es otra herramienta con la que contamos, así que debemos sacar provecho de ella”.

“Le dará otra oportunidad a algunas personas que se quedaron sin opciones”.