skip to Main Content

Inmunoterapia triple muestra resultados drásticos

Dr. William Freed-Pastor
Sentado una tarde en una biblioteca del MIT, estudiando para su examen de recertificación, el Dr. William Freed-Pastor, no pudo evitar asombrarse de cómo la inmunoterapia ha mejorado la vida de ciertos pacientes con cáncer.

Un tipo de inmunoterapia denominada inhibidores de puntos de control ha cambiado fundamentalmente el paradigma del tratamiento de ciertos tipos de cáncer, sobre todo el melanoma y el cáncer de pulmón, lo que ha proporcionado respuestas más duraderas para muchos pacientes. No puede decirse lo mismo de los pacientes con cáncer de páncreas, una situación especialmente frustrante para los médicos científicos como Freed-Pastor que se especializan en el tratamiento de la enfermedad.

Los inhibidores de puntos de control son medicamentos específicos dirigidos contra proteínas como la PD-1 o la PD-L1. La PD-1 es una proteína de punto de control en las células inmunitarias llamadas linfocitos T que normalmente actúa como una especie de “interruptor de apagado” al impedir que los linfocitos T ataquen a otras células del cuerpo, explica Freed-Pastor, oncólogo médico de Dana-Farber Cancer Institute en Boston, Massachusetts, y becario postdoctoral en Koch Institute for Integrative Cancer Research en MIT.

La PD-1 cumple su función cuando se une a la PD-L1, una proteína presente en algunas células normales y en algunas células malignas. Cuando la PD-1 se une a la PD-L1, básicamente le dice al linfocito T que deje en paz a la otra célula. Algunas células cancerosas, como las del cáncer de pulmón de células no pequeñas o del melanoma, tienen grandes cantidades de PD-L1, lo que les ayuda a esconderse de un ataque inmunitario.

“Mientras leía sobre los biomarcadores que se están usando para predecir qué pacientes responderán a la inmunoterapia en otros tipos de cáncer, se me ocurrió la idea de buscar ligandos alternativos, es decir otras proteínas en el cáncer de páncreas que pudieran atacar a otros receptores inhibidores en lugar de la PD-L1”, dice Freed-Pastor.

A partir de esas reflexiones casuales, Freed-Pastor y sus colegas de Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Research Laboratory en MIT desarrollaron sistemáticamente una nueva estrategia de inmunoterapia que combina tres medicamentos que ayudan a reforzar las defensas inmunitarias del propio organismo contra los tumores.

En los ensayos preclínicos, los tumores de páncreas se redujeron en aproximadamente la mitad de los sujetos de investigación. En el 25 por ciento, los tumores desaparecieron por completo. Además, los tumores no volvieron a crecer después de la suspensión del tratamiento, explica Freed-Pastor, autor principal del estudio.

Un tipo de freno diferente

Nuestro sistema inmunitario es muy elegante, y muy complejo. Los linfocitos T patrullan el cuerpo continuamente, buscando invasores como enfermedades o infecciones. Cuando los linfocitos T se encuentran con otra célula, tienen la capacidad única de “mirar dentro” de la célula al examinar los péptidos que se presentan en la superficie de esa célula en un complejo de proteínas conocido como CMH de clase I. Son estos péptidos de la superficie los que pueden revelar la identidad de la célula como infectada o cancerosa. Si se considera que la célula es normal y sana, el linfocito T sigue adelante buscando otras células para examinar.

Pero si se considera que la célula es infecciosa o enferma, el linfocito T inicia una especie de llamada a las armas y solicita la ayuda de otras células inmunitarias para destruir al invasor. También recurre a otras células especializadas que impiden que la lucha inmunitaria dañe las células normales del cuerpo. Estas células especializadas se denominan puntos de control inmunitario y su función es regular la respuesta inmunitaria para que no se descontrole. Sin embargo, las células cancerosas pueden ser astutas y a menudo se arman con proteínas de las células normales. De hecho, frecuentemente utilizan las proteínas de los puntos de control inmunitario, como la PD-L1, para suprimir y evadir un ataque del sistema inmunitario, básicamente al impedir que los linfocitos T detecten su presencia.

Aquí es donde entran en juego los inhibidores del punto de control. Estos bloquean estas proteínas normales en las células cancerosas o las proteínas de los linfocitos T que responden a ellas. El objetivo es permitir que los linfocitos T reconozcan las células como cancerosas y las destruyan.

Una de las hipótesis de por qué los inhibidores de puntos de control no parecen funcionar tan bien en el cáncer de páncreas en comparación con otros tipos de tumores involucra proteínas cancerosas llamadas neoantígenos. Algunos científicos suponen que el cáncer de páncreas simplemente no produce tantos neoantígenos como otros tipos de cáncer. Si es así, los linfocitos T tienen menos objetivos que atacar. Y aun si estos linfocitos T fueran estimulados por inhibidores de puntos de control, no serían capaces de identificar y de destruir las células tumorales.

Sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado, y el estudio del MIT (publicado en agosto) lo confirma, que muchos tumores de páncreas expresan de hecho neoantígenos específicos del cáncer. Este hallazgo llevó a los investigadores a sospechar que un tipo de freno diferente, distinto del sistema PD-1/PD-L1, estaba desactivando a los linfocitos T en los pacientes con cáncer de páncreas.

Un receptor llamado TIGIT

En este estudio, los investigadores del MIT confirmaron que la proteína PD-L1 no está muy expresada en las células del cáncer de páncreas. Sin embargo, descubrieron que la mayoría de las células de cáncer de páncreas expresan una proteína denominada CD155, que activa un receptor de los linfocitos T conocido como TIGIT. Cuando TIGIT se activa, los linfocitos T entran en un estado conocido como “agotamiento”, en el que son incapaces de atacar a las células tumorales pancreáticas. En un análisis de los tumores extirpados a pacientes con cáncer de páncreas, los investigadores observaron expresión de TIGIT en linfocitos T aislados de los tumores de los pacientes así como altos niveles de CD155 en las células tumorales de los pacientes.

“Lo que descubrimos es que el eje CD155/TIGIT funciona de forma análoga a otras vías de punto de control”, explica Freed-Pastor. “TIGIT se expresa en estos linfocitos T y funciona como un freno para esos linfocitos T. Entonces, cuando un linfocito T positivo para TIGIT se encuentra con una célula que expresa altos niveles de CD155, puede básicamente “apagar” a ese linfocito T”.

El siguiente paso: encontrar la combinación de medicamentos adecuada

La cuestión seguía siendo cuál era la mejor manera de estimular los denominados linfocitos T “agotados” para que pudieran atacar a las células del cáncer de páncreas. “Probamos varias combinaciones de medicamentos, cada una de las cuales atacaba al sistema inmunitario en lugares diferentes”, dice Freed-Pastor. El régimen que resultó más eficaz combinaba anticuerpos agonistas de CD40 con un inhibidor de PD-1 y un inhibidor de TIGIT. Los anticuerpos agonistas de CD40, algunos de los cuales están siendo evaluados clínicamente para tratar el cáncer de páncreas, son medicamentos que activan los linfocitos T y los impulsan hacia los tumores. Aunque los anticuerpos bloqueadores de TIGIT y los anticuerpos agonistas de CD40 aún no están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos, cada uno de ellos ha llegado a la fase II de ensayos clínicos.

“Los resultados fueron muy impresionantes”, señala Freed-Pastor, “y mentiría si dijera que no estamos entusiasmados”. Pero se apresura a señalar que hay que seguir trabajando. “Creo que todos moderamos nuestra emoción por varias razones”, dice. “Todavía no sabemos cómo funcionará en humanos, pero está claro que estamos muy entusiasmados con nuestros estudios en ratones”. Los tres medicamentos se han probado en humanos de forma individual, así que es algo obvio probarlos combinados”.

Actualmente se está desarrollando un ensayo clínico, y lo que está claro para Freed-Pastor es que la gente está muy ansiosa por tener tratamientos más eficaces contra el cáncer de páncreas.

“Recibo probablemente unos dos o tres correos electrónicos al día en los que me preguntan cuándo se va a abrir un ensayo clínico”, dice. “Los familiares buscan opciones. Los pacientes buscan opciones. Entiendo la necesidad. Perdí a mi madre por un cáncer de páncreas cuando era niño. Así que sé que la gente intentará remover cielo y tierra para encontrar mejores opciones para sus seres queridos.

Todavía no sabemos si este tratamiento será una opción mejor, pero tenemos la esperanza de que pueda resultar beneficioso para un subconjunto de pacientes. Y la única forma de averiguarlo es mediante un ensayo clínico”.


Back To Top